类固醇激素鼓室内给药治疗内耳疾病的基础与临床研究

方祎 综述 马芙蓉 审校

随着梅尼埃病和突发性感音神经性聋等内耳疾病的患病人群日益增加，经鼓室内给予类固醇激素治疗内耳疾病越来越受到临床医生的重视。该方法优于胃肠道或静脉给药， 可以避开血迷路屏障直接进入内耳，达到较高的药物浓度，同时避免全身用药的不良反应。本文对类固醇激素鼓室内给药治疗内耳疾病的基础理论和研究进展，如一些新的给药方法、动物及临床试验结果等综述如下。

1 糖皮质激素鼓室内给药的作用机制与方法

1.1鼓室内给药原理 圆窗膜是介于中耳和内耳之间的一层半透膜，能够对水、离子、大分子(如毒素)、抗生素和局部麻醉剂等物质通透，鼓室内给药正是通过圆窗膜的渗透作用实现的。圆窗膜分为外、中、内三层，Goycoolea等[1]利用链球菌抗原使外层上皮细胞破坏后，原本能通透的乳胶微粒不能再通过圆窗膜，提示圆窗膜的渗透可能与外层上皮细胞受体介导的主动转运机制有关。影响圆窗膜渗透的因素有很多，包括分子的大小、电荷、圆窗膜的厚度、炎症、易化剂的作用等[2～5]，咽鼓管的排泄功能及乳突气化状况等对物质经鼓室进入内耳也有一定的影响。物质通过圆窗后在耳蜗外淋巴液中的分布主要包括两部分，即鼓阶内的播散和鼓阶与前庭阶之间的交通。最初人们认为物质通过蜗孔从鼓阶传播到前庭阶，即纵流学说，但其后有学者应用多点取样[6]或影像学的方法[7]证实了物质在前庭阶和鼓阶之间的局部交换，即辐射循环途径。

1.2药代动力学和药效动力学 目前糖皮质激素鼓室内给药的药代及药效动力学研究主要基于离体或在体动物实验。Yang等[8]建立了豚鼠心脏内注射、听泡浸泡、圆窗膜海绵渗透三种给药途径，证明局部给药的内耳药物浓度明显高于全身给药，且在血液中无明显播散。Parnes等[9]向豚鼠鼓室内分别注入氢化可的松、地塞米松和甲泼尼龙，发现三种药物均能经过圆窗膜渗入内耳，且内淋巴液中药物浓度高于外淋巴液，由此推测可能存在一个主动转运机制使糖皮质激素进入内淋巴液。李穗等[10]发现鼓室给药后，氢化可的松、地塞米松和甲泼尼龙在豚鼠外淋巴液中的峰浓度分别为124.2、310.6、767.9 mg/L，达到峰浓度的时间分别为30、60、30 min，甲泼尼龙在内耳的消除过程最快，而氢化可的松透过圆窗膜的能力最低。因甲泼尼龙在内淋巴液和外淋巴液中均存在最高峰浓度，所以众多学者认为甲泼尼龙应做为糖皮质激素鼓室内给药的首选药物。药物通过圆窗膜后，在内耳的分布并不均匀。Shimazaki等[11]对小鼠内耳行连续切片观察，发现耳蜗糖皮质激素受体密度大于前庭：在耳蜗，其密度按照螺旋韧带、柯替器、血管纹的顺序递减；在前庭中，壶腹嵴和椭圆囊斑受体的水平较高，球囊斑水平较低。除糖皮质激素受体本身，盐皮质激素对药效也有一定影响。Yao等[12]发现盐皮质激素受体在内耳多处部位存在高表达。盐皮质激素醛固酮可以调节钠、钾等电解质，影响离子转运。此外，Gross等[13]认为，糖皮质激素可通过盐皮质激素受体调控内耳离子水平发挥作用，在盐皮质激素拮抗剂螺内酯的作用下，受体功能被抑制，导致糖皮质激素对听力的保护作用减弱。类固醇激素与受体结合后，特异性靶基因表达发生改变，从而调节转录因子炎症递质水平，产生促代谢和抗炎作用[14]。经鼓室用类固醇激素治疗自身免疫性内耳疾病时，抗炎作用是主要的，促代谢作用主要用于梅尼埃病的治疗。水通道蛋白是一类内膜蛋白，它们能提高水通过上皮细胞层的能力。目前为止，已经确认的水通道蛋白有10型，在内耳中，存在1～7及9型[15]。Fukushima等[16]发现跨圆窗给地塞米松后，耳蜗水通道蛋白的表达增高，为类固醇激素治疗梅尼埃病提供了理论基础。

1.3鼓室给药方式 目前类固醇鼓室内给药主要有以下三种方法：鼓膜穿刺法、鼓膜置管-微泵注药法、经圆窗龛放置载体材料法。不同方法各有利弊，其中鼓膜穿刺法最常用，操作比较简单，穿刺孔容易愈合，但药物易经咽鼓管流失，不易估计有效药物浓度，且不易持续恒定浓度。1999年, Silverstein[17]首先报道了经微芯内耳给药：鼓膜切开后，置入微芯到圆窗，滴入药物直至饱和，利用虹吸原理实现药物输送。微管还可与微泵相连，根据需要间断或持续泵入药物，但需要全身麻醉以及手术，并有鼓膜穿孔的风险，且微芯放置4周后必须取出，以防与圆窗龛黏膜粘连。Paulson等[18]将壳聚糖-磷酸甘油-水凝胶作为载体装载地塞米松放于圆窗处，发现可持续稳定给药5天。此方法较为方便，首次操作由医师完成，以后只需患者自己定时滴药即可。经圆窗龛放置携带药物的生物可降解材料定位性较好，材料的降解或排空能持续较长时间，故可实现长期稳定给药。除了上述三种方法，近期文献还报导了一些新方法，如Chen等[19]将带有醋酸地塞米松的固体脂类毫微粒鼓室内注射，发现药物在外淋巴液中可平稳释放6天。王勇懿[20]对23例常规方法治疗无效的突聋患者采用经咽鼓管鼓室注射曲安奈德，有效率为39.13%，但该方法只适用于咽鼓管通畅者，治疗前对患者进行完全而细致的检查十分必要。

2 临床应用

2.1类固醇药物鼓室内注射治疗突聋 目前关于类固醇鼓室内给药治疗突聋的报道主要集中在三方面: 首先，最常见的是作为全身激素治疗无效后的挽救性方法。刘翔等[21]发现，在全身用药治疗两周无效的患者中,采用耳内镜辅助下鼓室内注射甲泼尼龙，治疗结束一个月后复查纯音测听，500、1 000、2 000 Hz平均听阈下降明显,有统计学意义。Plontke等[22]用地塞米松-21-磷酸酯行鼓室内注射，对经全身用药效果不好的重度突聋患者进行治疗，实验组与对照组之间虽然听力改善没有显著性差异，但言语识别力明显提高。第二，是作为全身使用激素的辅助方法。苏金龙[23]在地塞米松静脉给药基础上加用鼓室内注射地塞米松治疗，研究组有效率为 91.4%，与对照组之间存在统计学差异。Ahn等[24]发现全身应用甲泼尼龙局部加用地塞米松的患者250 Hz听力提高更好。Battaglia等[25]认为鼓室内注射地塞米松合并全身大剂量激素治疗有助于突聋患者的听力恢复。但是全身长期应用糖皮质激素会导致水电解质失衡、胃溃疡、骨质疏松等不良反应，高血压及糖尿病的患者可能会加重病情。由于微血管功能下降，糖尿病本身就是感音神经性聋的危险因素[26], 而Fukui等[27]发现，合并2型糖尿病的突聋患者听力损失更重，全身使用糖皮质激素治疗时血糖升高明显，需要加用胰岛素控制。因此使用类固醇治疗突聋的第三方面，即针对这类全身使用激素禁忌的患者，鼓室内注射激素可作为突聋的首选治疗。Han等[28]及Kakehata等[29]均发现合并有糖尿病的突聋患者首次全身使用或鼓室内注射糖皮质激素后听力显著提高，但全身用药(口服或静脉)组患者因血糖太高无法控制而中止试验，鼓室内注射组没有出现此类情况。

2.2类固醇鼓室内注射治疗梅尼埃病 鼓室灌注庆大霉素治疗梅尼埃病的疗效已经得到肯定，近10余年来, 有学者使用地塞米松鼓室内注射或联合静脉用激素治疗梅尼埃病，取得了一定的疗效。卢永德等[30]对15例难治性梅尼埃病鼓室内注射地塞米松，随访18个月，眩晕完全控制10例，明显减轻2例，复发3例，再注药后控制；耳鸣消失5例，减轻5例，听力提高10例。Garduno-Anaya等[31]对22名单侧梅尼埃病患者进行为期2年的前瞻性、随机双盲试验，鼓室内注射地塞米松组眩晕完全缓解率为82%，耳鸣、听力下降、耳闷塞感等症状缓解率均高于对照组。Boleas-Aguirre等[32]观察了129名药物治疗后仍有眩晕的单侧梅尼埃病患者，鼓室内注射地塞米松后对眩晕控制满意度进行了调查，认为无需额外治疗的患者占91%。Garcia-Purrinos等[33]给10位梅尼埃病患者鼓室内注射地塞米松，并联合静脉应用，用药后第18和24个月与用药前6个月比较，听力好转，眩晕得到控制。表明鼓室内注射地塞米松对控制梅尼埃病的眩晕、耳鸣、耳闷、听力下降等症状均有一定疗效，但使用剂量和时间尚无统一标准。

2.3鼓室内注射类固醇的副作用和注意事项 鼓室内给药的并发症有耳痛、出血、轻微眩晕、鼓膜穿孔、微管脱出、鼓室内感染、听力下降等，但发生率不高。为减少或避免上述并发症的发生，应注意：①操作前表面麻醉鼓膜。Choung等[34]认为鼓室内注射甲泼尼龙更易引起患者的局部灼热感和疼痛，故建议选择地塞米松；而刘翔等[21]研究表明，如果注射前充分表面麻醉鼓膜，则鼓室内注射甲泼尼龙一般不会引起患者不适；②治疗前暂停抗凝药物以减少出血；③穿刺耳治疗期间保持干燥；④鼓膜置管较鼓膜穿刺发生穿孔的风险更高，置管后滴药可能使糖皮质激素蓄积在导管口鼓膜处，影响愈合[35]；⑤每一疗程结束时行纯音测听观察听力变化。

综上所述，鼓室内注射类固醇激素类药物治疗内耳疾病是一种有效的给药途径和方法，单独使用、与静脉用药同时进行或作为全身用药无效后的补救措施等治疗突聋与梅尼埃病均取得了一定疗效，且未发现明显的副作用与并发症，适于禁忌全身应用激素的糖尿病患者。但关于鼓室内给药的浓度、剂量、给药频率、疗程以及给药时间各文献报道不一，尚无规范化的标准，临床研究所得的结果也可能受到患者病情自然缓解、 病例数少等诸多因素的影响。因此，鼓室内类固醇激素的大规模临床应用，尚需要进一步的研究和总结。

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