中药新药治疗小儿急性咽炎、扁桃体炎临床研究技术要点*

齐金娜，胡思源，刘 虹

300193 天津中医药大学第一附属医院（胡思源，刘 虹）

小儿急性咽炎即咽黏膜、黏膜下组织的急性炎症，常累及咽部淋巴组织，临床以咽痛、咽干、咽黏膜充血等症状为主要表现[1]。急性扁桃体炎，一般认为是急性咽炎的一部分。因其病程和并发症与急性咽炎不尽相同，因此既可以单独作为一个病，也可并入咽炎。急性咽炎和急性扁桃体炎均属于急性上呼吸道感染的范畴，是儿科常见疾病[2]。

从临床角度分析[3]，小儿急性咽炎可分为重型咽炎、一般型咽炎和轻型咽炎3种类型；急性扁桃体炎可分为急性充血性扁桃体炎和化脓性扁桃体炎两种，其中，急性充血性扁桃体炎常为急性咽炎的一部分。从病因角度分析[1]，急性咽炎又可分为病毒感染、细菌感染和环境因素。

中医学认为，急性咽炎属于急喉痹范畴[4]。化脓性扁桃体炎属于乳蛾、烂喉蛾、喉蛾范畴[5]。急喉痹、乳蛾多由外邪侵袭，上犯咽喉，或肺胃热盛，上攻咽喉而发，其病变脏腑主要在肺胃[6]，临床以风热证、肺胃热盛证常见，治疗上基本相同。

急性咽炎和/或扁桃体炎的治疗用药不外乎局部外用和全身用药两类。前者如咽喷雾剂、含片，后者主要为口服制剂。以下将重点介绍前者。

1 临床定位和试验目的

中药、新药治疗急性咽炎、扁桃体炎的临床定位相对单纯。其主要试验目的是缓解咽部的症状和体征。再者是预期治疗或辅助治疗急性化脓性扁桃体炎的药物，临床治疗目的是解决咽局部与全身症状，或缩短病程。

2 试验设计

试验设计应遵循临床科研的一般原则，即采用随机双盲、平行对照、多中心研究的方法。根据试验药物的作用特点和适应症特点选择合适的对照品。如适应症以病毒感染所致咽炎为主，则至少在Ⅱ期临床试验中，应考虑采用安慰剂对照，以评价被试药物改善咽局部症状体征的绝对有效性。如以急性化脓性扁桃体炎为适应症，根据中药的作用特点，一般在治疗基础上采用安慰剂对照。

为保证盲法的实施，对于咽喉局部用药，一般选择被试药物5%～10%的极低剂量代替安慰剂作对照品。

3 诊断标准

小儿急性咽炎和急性扁桃体炎的诊断多无困难，根据病史、症状和局部检查即可做出初步诊断，但应注意与某些急性传染病（如麻疹、猩红热、水痘、风疹、百日咳等）的前驱症状相鉴别。目前，关于小儿急性咽炎与急性扁桃体炎的具体分类和诊断标准，临床上大多学者参照闫承先主编的《小儿耳鼻咽喉科学》[3]。

4 中医辨证标准

中医证候的选择应符合方证合一、权威公认的原则。目前，急喉痹的中医辨证，一般可采用国家中医药管理局颁布的《中医病证诊断疗效标准》和新世纪全国高等中医药院校规划教材《中医耳鼻咽喉科学》[6-7]。两种标准大同小异，将急喉痹分为风寒外袭、风热外侵、肺胃实热三证。

此外，适应证候也可以根据临床经验、药物及其适应症的特点，依据中医理论自行制定，但应提供科学性、合理性依据，并有临床可操作性。

5 受试者的选择

5.1 纳入标准 根据试验目的、试验药物处方特点及临床前试验结果，选择合适的纳入病例标准，包括疾病的分类诊断、中医证候。病例选择应符合伦理学要求。入选患者年龄段应符合急性咽炎的好发年龄范围，由于临床操作、评价等方面的原因，1周岁以下婴儿一般不作为受试对象，12～14岁以后的青春期少年咽炎病情与成人相近，一般也不纳入。小儿急性咽炎大多由病毒感染，其病程短，一般选择不超过48 h的患儿。

5.2 排除标准 排除标准需根据药物的特点、适应症及其鉴别诊断情况，考虑有效性、安全性、依从性及伦理学等因素的合理制定。就一般情况而言，重型咽炎、化脓性扁桃体炎，除特定治疗药物试验外，一般要排除。为保证入组患者以病毒感染为主，诊前外周血白细胞总数>（10×109～12×109）/L、中性粒细胞比例升高、C反应蛋白（CRP）阳性者，应作为排除病例。发热是小儿咽炎的常见全身症状，为避免影响发热以至于证候的疗效评价并保护受试者安全，一般将就诊前24 h内体温超过38.5～39℃者排除。合并严重的呼吸道疾病者（如肺炎、支气管炎、严重喉炎、中耳炎等），也应予以排除。

6 控制性脱落标准

对于试验中病情加重，或出现并发症等，研究者应决定患儿控制性脱落。非化脓性扁桃体炎患儿合并细菌感染，方案中可以规定其属于控制性脱落，或将之列为疗效评价的辅助指标。

7 对照药品的选择

小儿急性咽炎、扁桃体炎的临床试验设计多采用安慰剂、极低剂量被试药、阳性药对照。根据耳鼻喉科用药的特点，临床上有口服类、含化类、雾化吸入类、气雾类等中成药剂型。如采用阳性对照，可在国家标准所收载的同类病证药物中择优选用，但建议选择经过严格临床试验验证，具有明确安全性、有效性研究数据的药物。如采用阴性对照，推荐采用极低剂量被试药作对照品，以利于双盲操作。对于化脓性扁桃体炎辅助治疗药物可参照执行。

8 疗程和观察时点设计

应根据试验目的、观测需要和试验药物（包括对照药）的作用特点等，合理设定疗程。大多学者将含化类和口服类试验药物设置在5～7 d[8-11]，雾化吸入类和气雾类试验药物的疗程设置在3～6 d[12-14]。

为评价疗效需要，考虑临床可操作性，治疗观察期可每1～3 d设一个观察时点，对于观察症状（如咽痛）起效和完全消失时间、采用鉴权中心（AUC）评价症状疗效是必须的。

9 有效性评价

9.1 评价指标 急性咽炎的疗效评价，目前多主张对咽痛、咽部红肿/扁桃体红肿化脓等主要症状进行重点评价，同时也需要对疾病和证候进行综合评价。血白细胞总数和分类、CRP和咽拭子细菌培养，既是诊断性指标，又可以作为疗效评价指标。咽痛等主要症状体征的起效时间和消失时间，一般也列为重要疗效评价指标。

9.2 疗效评价标准 小儿急性咽炎的综合疗效评定标准，临床上多采用1991年5月杭州会议修订的《中医耳鼻咽喉口腔科疾病诊断和疗效标准》[4]以及《中药新药临床研究指导原则》[15]。试验涉及到的单项症状体征评价，可以按等级资料处理，或以下降等级程度为标准分痊愈、显效、有效、无效统计，也可以采用AUC评价。

10 安全性评价

除一般体检项目（体温、静息心率、呼吸、血压等）、血、尿、便常规，肝、肾功能和心电图等安全性指标外，还应根据处方特点、临床前毒理试验结果、适应症特点等选择具有针对性的安全性评价指标。

试验过程中出现不良事件和实验室指标的异常后，及时观察患者伴随症状，并及时复查、跟踪，分析原因，以不良反应发生率为主要安全性评价指标。对于严重不良事件，应按药物临床试验管理规范（GCP）规定，及时报告。

11 合并用药

根据目标适应症和临床试验设计特点，可以规定，试验期间不得使用抗生素、抗病毒药及同类中药。必要时，试验组和对照组均可输液（葡萄糖、电解质）。腋温超过38.5℃者，可加用解热药，如布洛芬、对乙酰氨基酚[16]。

12 试验的质量控制

试验的质量控制，应遵循GCP的有关规定。对参加临床试验的研究者进行资格审查，对研究人员进行临床试验开始前培训，经一致性检验合格后，方可进入临床试验。研究期间可设立《服药记录卡》和《体温记录卡》，每日由受试者家长填写服药和体温情况。

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[3]阎承先.小儿耳鼻咽喉科学[M].第2版.天津:天津科学技术出版社，2000：471－473，480－483.

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