肝移植术后丙肝复发的临床分析

李姗霓 孙丽莹 朱志军 朱理玮

肝移植后丙肝病毒（HCV）的复发是移植受者再移植及死亡的最普遍原因。HCV是肝移植受者重要的致病微生物，HCV感染与肝移植术后肝肾功能减退、急慢性排斥及移植受者生存率等密切相关已是共识。但影响丙型肝炎复发和进展的因素仍未明确。本研究对2006年4月—2009年11月于天津市第一中心医院行同种异体肝移植术的44例丙肝患者的资料进行回顾性分析，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本 组44例中男37例，女7例，年龄39~76岁，平均（57.84±0.17）岁，随访时间为3~42个月，分别于术前和术后定期检测HCV RNA水平，并进行肝穿活检病理检查，病理报告为丙肝病毒活动者通过基因测序进一步鉴别。肝移植后HCV再感染和HCV复燃均通过术前、术后HCV基因序列分析进行鉴定，手术前后基因型一致者视为HCV复发。

1.2 方法 术 后12例同时进行皮下注射135 μg或180 μg聚乙二醇干扰素α-2a（派罗欣）抗病毒治疗，每周1次，治疗后4周及12周，病毒转阴后24周以及停药后24周检测HCV RNA水平、肝功能及血常规。所有患者监测免疫抑制剂他克莫司（FK506）血药浓度，21例患者术后1周内监测了HCV RNA的复制水平，分析年龄、合并巨细胞病毒感染等因素对肝移植术后丙肝复发的影响。

1.3 统计学处理 采 用SPSS 13.0统计软件进行分析处理。符合正态分布的计量资料以x ±s表示，计数资料以例（%）表示，组间比较用卡方检验或确切概率法，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HCV复发 术后44例中有31例（70.46%）病理检查和基因测序证实HCV复发。其中术前HCV病毒复制阳性者25例，术后有20例（80.00%）复发；术前HCV病毒复制阴性者19例，术后复发11例，2组复发情况差异有统计学意义（P=0.023）。术前25例HCV复制阳性患者中病毒载量>104/mL者16例，术后15例复发，术前病毒复制低载量≤104/mL者9例，术后5例复发，2组复发情况比较，差异有统计学意义（P=0.019）。在术后1周内监测了HCV RNA的复制水平的21例患者中有13例在术后1周内复发（61.91%），有7例术后1个月内复发（33.33%），1例术后复发时间在1个月以后（4.76%）。<65岁者共33例，术后复发22例（66.67%），≥65岁者共11例，术后复发9例，2组复发情况比较，差异有统计学意义（P=0.023）。

2.2 派罗欣抗病毒治疗结果 派罗欣治疗后12例主要不良反应是血细胞减少，患者除肌肉酸痛、发烧等症状外，未见其他明显药物不良反应，耐受良好，其中10例经治疗后HCV病毒复制转阴，转阴时间在用药后2~48周，有2例用药时间超过39周，但仍未转阴。

2.3 巨细胞病毒感染 有1例术后2周时就出现了HCV复发，术后4个月时出现巨细胞病毒感染，本组患者未见巨细胞病毒感染对丙肝复发的影响。

2.4 免疫抑制剂的使用 早期FK506质量浓度维持较低组（<6 μg/L）丙肝复发率为 73.07%（19/26），其中术前病毒复制阳性19例，复发15例；术前病毒复制阴性7例，复发4例。早期FK506质量浓度维持较高组（>10 μg/L）8例，丙肝复发率为62.5%（5/8），其中术前病毒复制阳性7例，复发5例；术前病毒复制阴性者1例术后无复发。早期质量浓度在6~10 μg/L组丙肝复发率为70%（7/10）。肝移植术后早期FK质量浓度较高组与较低组丙肝的复发情况比较，差异无统计学意义（P=0.54）。

3 讨论

肝移植受者的丙肝复发较普遍，会导致5~10年内20%~30%的患者进展为肝硬化[1]。因HCV病毒复发导致肝硬化的死亡增长率达23%，5年内移植物失功率较其他原发病患者高达30%[2]。但移植受者HCV病毒致病的影响因素仍然没有证实。Saraf等[3]研究认为肝移植术后9 d是丙肝病毒复制高发期。Samuel等[4]在55例丙肝移植术后20 d以内的活体标本中检测到37%HCV抗原，术后21 d~6个月检出率达90%。天津市第一中心医院移植中心患者术后1周丙肝复发率为61.91%,术后1个月复发情况为95.24%，与上述研究结果相近。Ciccorossi等[5]研究报道，术后早期高病毒载量和术后复发紧密相关，术后7 d病毒载量>2.5×105/mL，且与术后5年内丙肝进展和肝硬化程度相关；高HCV病毒血症肝移植术后再感染率>90%，而低HCV再感染风险较低。有报道认为，肝移植后丙肝复发的主要影响因素是高病毒载量>106/mL[6]。本研究结果显示，术前HCV病毒复制阳性较阴性者复发情况高，术前病毒复制高载量者复发情况比低载量高，与上述结论相近。

干扰素和利巴韦林治疗肝移植术后HCV病毒感染的持续病毒应答率（SVR）在10%~30%，用派罗欣和利巴韦林治疗SVR可以达到25%~45%[7]。本研究显示，派罗欣抗病毒治疗的阴转率为10/12，因此，笔者认为采取抗病毒治疗可以降低丙肝的复发率,减缓肝纤维化甚至肝硬化进程。Ciccorossi等[5]研究认为,年龄大于60岁与术后5年内丙肝的进展和肝硬化存在关联。本研究结果显示，65岁以上较65岁以下的复发情况高，证实了高龄受者术后复发风险较大。国外有报道认为合并巨细胞病毒感染时丙肝复发风险增高，但本组未见巨细胞病毒感染患者。Henry等[8]认为，加激素的免疫抑制方案以及使用激素冲击会导致丙肝的复发和进展。而Wietz⁃ke-Braun等[9]研究认为术后非激素免疫抑制方案不会增加术后发生急性排斥反应的风险，也没有发展成严重的慢性肝病，建议使用非激素方案。虽然较低的FK506剂量且无激素或小剂量激素会增加排斥反应发生的风险，但本组患者中没有排斥反应的发生，而且仅2例未使用激素，因此关于免疫抑制剂的合理用量有待进一步扩大样本进行研究。

综上所述，笔者认为合理的干扰素抗病毒治疗以降低HCV病毒复制水平，辅以维持合适的免疫抑制剂浓度可降低肝移植术后丙肝复发的风险，减缓肝纤维化进程，有效降低肝移植后丙型肝炎的复发率。

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