黄连素临床应用及研究的新进展*

杨 萍

(天津市医药科学研究所，天津 300020)

黄连素 (berberine)又称小檗碱，是从黄连、黄柏、三棵针、唐松草等植物中提取的季胺类化合物，是存在于小檗科、罂粟科、毛茛科、芸香科、防己科、鼠李科植物中的异喹啉类生物碱，现已能够人工合成，具有抗菌谱较广、毒性和副作用较小等特点，临床常作为抗肠道细菌感染类药物应用。黄连素作为抗菌药在临床上已应用多年，其疗效确切，是一种广谱抗菌药物，对多种G+和G-菌以及真菌、霉菌、病毒、原虫、线虫具有抑制或杀灭作用。近年来在动物实验研究及临床疗效观察中发现黄连素在临床上还有许多新用途，特别是心内科、肿瘤科、器官移植方面的研究应用有新的发现。现结合国内外文献就其临床应用及研究进展综述如下。

1 抗菌作用

黄连素对革兰阳性和革兰阴性细菌均有抑制作用，低浓度抑菌而高浓度杀菌。对于葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、霍乱弧菌、炭疽杆菌及除宋内氏以外的痢疾杆菌均有较强的抗菌作用。有文献报道，加用黄连素可使对链霉素、氯霉素、土霉素耐药的细菌恢复敏感性。黄连素与磺胺类药物联合应用对葡萄球菌显示协同作用。另有研究发现，黄连素对绿脓杆菌有很强大的作用[1]。洪美珍[2]观察黄连素联合利福定保留灌肠治疗小儿细菌性痢疾的疗效。方法：将98例患儿分为观察组49例和对照组49例，观察组用黄连素、利福定保留灌肠；对照组用呋喃唑酮、庆大霉素保留灌肠。结果发现，观察组有效率为95.9%，对照组有效率为79.6%。提示黄连素联合利福定保留灌肠治疗小儿细菌性痢疾能缩短病程，疗效佳，且未发现不良反应。

2 在心血管疾病方面的作用

2.1抗心律失常 心律失常的症状主要表现心脏搏动的节律或频率不正常。临床研究发现，黄连素具有抑制血管平滑肌的作用，这种作用可以减缓冠状动脉的收缩，改善心肌缺血的状况，使心跳恢复正常。另外，绝大多数抗心律失常药物都有减弱心肌收缩力的缺点，而黄连素则能加强心肌的收缩力。因此，用黄连素治疗心律失常可收到很好的疗效。室性早搏是一种最常见的心律失常，邵超华等[3]探讨在普罗帕酮(心律平)治疗的基础上加用黄连素治疗室性早搏的效果。方法72例室性早搏患者随机分为对照组和观察组，对照组采用心律平常规治疗，观察组在此基础上，联用黄连素。疗程结束后对两组患者的临床效果进行比较。结果发现，观察组临床总有效率为97.22%，高于对照组的75.00%，有统计学意义；观察组在治疗过程中的不良反应发生率与对照组差异不显著。结论：心律平联用黄连素治疗室性早搏疗效佳，而且也较安全，建议临床进一步推广。饶正良等[4]观察黄连素治疗小儿室性早搏的疗效和不良反应。结果发现口服黄连素对小儿室性早搏疗效和胺碘酮稍差或相当，但不良反应明显小于胺碘酮，值得临床进一步研究和探讨。

2.2抗心力衰竭 成永霞等[5]观察黄连素对慢性心力衰竭病人心功能及炎症因子的影响。方法:根据纽约心脏病学会(NYHA)分级标准进行心功能分级，分别用ELISA法检测N末端脑钠素原(NT-ProBNP)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)浓度，超声心动图测左室射血分数(LVEF)，并与正常对照组(30例)进行比较。65例心力衰竭病人随机分为治疗组和对照组，治疗2个月后复查。治疗后治疗组NYHA 心功能分级明显改善，治疗组较对照组LVEF明显增加，LN(NT-proBNP)及hs-CRP、IL-6、TNF-a明显降低(P<0．05)。结论：炎症因子hs-CRP、IL-6、TNF-α及LN(NT-ProBNP)与心力衰竭严重程度密切相关。黄连素改善心功能与炎症介质降低有关。

2.3抑制心肌纤维化,改善心室重构 解欣然等[6]研究发现, 黄连素可抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的心肌成纤维细胞增殖和胶原蛋白合成的作用,其作用机制与促进心肌成纤维细胞分泌一氧化氮、减少转化生长因子β1( TGF2-β1) 含量有关。

2.4降血压 有学者应用黄连素治疗高血压病患者123例，随机分为黄连素治疗组和复方罗布麻治疗组。前组口服黄连素片，0.2～0.5 g/次，3次/d；后组口服复方罗布麻片，2片/次，3次/d。两组均以28 d为1个疗程。结果黄连素治疗组总有效率90.9% ，对照组77.2% ，黄连素治疗组降压效果优于对照组(P<0.05)[7]。还有研究发现，中老年高血压患者口服黄连素，0.3～0.6 g/次，3～4次/d，4周为1个疗程，总有效率为81% 。该药物还能改善血液动力状态，减少对心脏及肾脏的损伤，即使长期服用，也无明显不良反应[8]。

2.5降血脂 黄连素可以通过磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)途径抑制肝细胞内脂质的合成 ,显著减少肝脏的脂质储存[9]。另外 , 黄连素还能抑制 LDL-C 的氧化修饰及ox- LDL造成的内皮功能紊乱[10]。张静[11]研究黄连素联合维生素E烟酸酯治疗血脂异常的疗效、安全性和经济性。方法:比较60例血脂异常患者口服黄连素0.5 g，2次/d加维生素E烟酸酯0.1 g、2次/d(治疗组)，与辛伐他汀20 mg，1次/d，治疗58例血脂异常患者(辛伐他汀对照组)的疗效。结果治疗组的甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇，高密度脂蛋白胆固醇达标率和改变幅度均显著优于辛伐他汀对照组(P<0.05，P<0.01)；对总胆固醇的降低与辛伐他汀组没有显著性差异(P>0.05)；并且治疗组的副作用和患者依从性显著优于辛伐他汀对照组，每日患者的费用亦显著低于辛伐他汀对照组。结论表明，黄连素联合维生素E烟酸酯对血脂异常者是一种有效、安全和经济的治疗组合，值得推广。

2.6抗动脉粥样硬化 郑九红[12]应用黄连素治疗动脉粥样硬化患者130例，随机分为黄连素治疗组(黄连素组)75例，非诺贝特治疗组(对照组)55例。两组患者在性别、年龄、体质量等方面差异无统计学意义，具有可比性。黄连素组口服黄连素，0.3～0.4 g/次，3次/d；对照组服用非诺贝特，100 mg/次，3次/d。两组均服药30 d为1个疗程，服药2个疗程复查生化指标。服药期间均为低脂饮食，患者可服用其他疾病相应药物。结果黄连素组治疗后，胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；临床疗效比较，黄连素组总有效率93.3% ，对照组总有效率76.4% ，黄连素组临床疗效明显优于对照组(P<0.01)。

2.7抗血小板作用 用黄连素治疗3O例慢性颅脑外血管狭窄患者。结果显示，治疗30d，血小板聚集率均明显下降，慢性颅脑外血管狭窄发作频度明显降低。认为同阿司匹林相比，黄连素是更加有效的抗血小板聚集药物，而且副作用小，易被患者长期接受，可以在防治慢性颅脑外血管狭窄和其他的缺血性脑卒中中应用[13]。

3 降血糖

黄连素对2型糖尿病(T2DM)以及并发症有一定的作用，毒副作用低，具有广阔的发展前景[14]。Lee YS等[15]在胰岛素抵抗和胰岛素受体两种动物模型中观察了黄连素的新陈代谢作用。结果显示，在不改变饮食的情况下，黄连素可减轻大鼠的体质量并且明显改善其糖耐量，可以减轻高脂饲养的Wistar大鼠体内和血浆中的甘油三酯含量并改善其胰岛功能。黄连素能够使脂肪生成基因的表达减少，使脂肪组织和肌肉组织的能量消耗增加。黄连素能够增加3T3-L1脂肪细胞和L6肌管中的AMP-启动蛋白激酶的活性，增加L6细胞中GLUT4置换磷脂酰肌醇3激酶的独立模式，并减少3T3-L1脂肪细胞中脂质的积聚。这些发现提示在治疗糖尿病和肥胖中，黄连素通过干涉AMP-启动蛋白激酶2通路发挥作用。

4 抗肿瘤

近年研究还表明[16，17]，黄连素具有抗肿瘤作用，可诱导多种肿瘤细胞凋亡。有学者研究黄连素对人宫颈癌Hela细胞株的体外作用，探讨其可能的作用机制。方法采用MTT法测定细胞生长抑制率；原位末端标记技术法(TUNEL)检测细胞凋亡率；免疫细胞化学法检测药物作用前后细胞COX-2和Bcl-2蛋白水平表达的变化。结果黄连素在体外对宫颈癌Hela细胞产生细胞毒作用并诱导其凋亡；免疫细胞化学法证实黄连素作用Hela细胞后Bcl-2蛋白表达下调，COX-2的表达无明显变化。结论：黄连素在体外对宫颈癌Hela细胞具有生长抑制作用，并可诱导细胞凋亡，其诱导凋亡作用可能与Bcl-2蛋白表达下调有关[18]。

有人探讨黄连素联合腺病毒介导的胞嘧啶脱氨酶自杀基因(Ad-CD)对直肠癌细胞的体外杀伤作用。结果发现黄连素可以增强自杀基因系统对直肠癌细胞的杀伤作用，可作为一种增效剂应用于直肠癌的治疗[19]。

史海岭等[20]研究对黄连素作用后的肺腺癌A549细胞的增殖、迁移及黏附能力进行了检测，结果发现黄连素能够抑制A549细胞的迁移和黏附能力，其机制可能与下调 MMP2和MMP9的mRNA表达，从而降低其活性有关。

5 抗免疫排斥

黄雪珊等[21]观察联合应用盐酸黄连素对心脏移植受者环孢素A(CsA)血浓度的影响，发现盐酸黄连素能升高心脏移植受者CsA血浓度，减少CsA服用剂量，明显延长移植皮片存活时间，增强CsA的抗排异作用,节省费用，且无明显不良反应。

6 抗消化性溃疡

消化性溃疡是一种常见的慢性消化系统疾病，主要是胃溃疡及十二指肠溃疡。塔斯肯[22]通过黄连素治疗消化性溃疡6O例临床观察发现，上消化道溃疡病使用黄连素疗效显著，且价格低廉，使用方便，无副作用，疗效可靠，安全。

7 其他作用

活性氧自由基是引起细胞受损、导致心肌细胞凋亡的主要方式之一，而研究表明，黄连素通过清除超氧阴离子的作用使细胞得到保护，黄连素在抑制脂质过氧化时效果明显，可能与其高亲脂性有关[23]。黄连素的抗菌、抗炎和抗癌作用，可能均与其抗氧化活性有关[24]。最近研究表明，黄连素清除多种自由基的能力与其结构有关，可能是因为其吲哚氮中可分离出氢参与氧化还原反应[25]。另有研究认为，多囊卵巢综合征(PCOS)患者存在显著的胰岛素抵抗和性激素分泌失调，黄连素与桂枝茯苓胶囊联合应用治疗可显著改善胰岛素抵抗，改善临床症状和体征，恢复月经周期和排卵，提高妊娠率。黄连素改善胰岛素抵抗作用与二甲双胍相同，且副作用少。有研究显示，黄连素可增强单核噬细胞功能，抑制细胞和体液免疫功能。另有研究表明，含有黄连素的植物均有抑制肉芽作用，特别是黄连表现更为突出[1]。

8 不良反应

8.1致手足指趾痛 有2例患者在72 h内分别服用高达5.4和9.0 g的黄连素，致使血药浓度过高，导致手指、足趾疼痛，这可能与神经末梢损害有关。因此，建议不要随意加大药品的使用剂量，即使认为口服安全性大的家庭备用药品也应按药典规定的剂量范围使用，对中老年患者，尤其是常年患慢性病者，在药品使用上更应引起重视，以免产生毒副作用[26]。

8.2引起固定性药疹 本例以腹泻于口服黄连素3 h后发生。根据本例皮损的形态特点及其发生与药物有因果关系，符合黄连素所致固定性药疹的诊断。黄连素虽颇安全，但偶亦可引起药疹，应为临床所重视[27]。

9 结语

综上所述，可以看出黄连素用途非常广泛，但大部分还只停留在临床应用阶段，如果对其进一步开展现代药理学实验研究，将会发掘该药的更多药理作用，同时其药源丰富，价格便宜，不良反应低，随着实验的深入研究和临床的积极应用，黄连素的应用前景会更加广阔。

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