拉米夫定联合阿德福韦酯治疗活动性乙型肝炎肝硬化*

邹桂舟 叶 珺 郜玉锋 余鑫之

活动性乙型肝炎肝硬化的5年生存率为14%～16%。《2004年拉米夫定临床应用专家共识》已建议应用拉米夫定（LAM）治疗慢性乙型肝炎和肝炎肝硬化患者[1]。但LAM变异率高，YMDD变异在治疗6个月后开始出现且逐年增高[2]，对活动性肝炎肝硬化的治疗受到很大限制[3]。阿德福韦酯（ADV）抗病毒作用较弱，起效慢，但HBV耐药率低，对LAM耐药株有效，主要应用于出现YMDD变异的慢性乙型肝炎治疗，亦可用于慢性乙型肝炎的初始治疗[4，5]。LAM停药后反弹和耐药是抗HBV治疗过程中非常棘手的问题，国外研究认为，联合用药是解决这些问题的一种选择[6，7]。我们应用LAM联合ADV治疗活动性乙型肝炎肝硬化患者96例，现报告如下。

资料与方法

一、病例选择 选取2007年12月至2008年12月门诊及住院的活动性乙型肝炎肝硬化患者96例，男性72例，女性24例，年龄19～65岁，平均年龄48.2±5.6岁。所有病例诊断符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》中肝硬化的诊断标准[8]。排除HAV、HCV、HDV和HEV重叠感染、合并酒精性肝硬化、伴有肝肾综合征和心、脑、肾疾患的患者。按Child-Pugh分级，治疗组B级31例，C级17例；对照组B级32例，C级16例。所有病例HBV DNA均阳性。治疗前均签署知情同意书。随机分成治疗组48例和对照组48例，两组患者在性别、年龄、体重、身高、肝生化功能指标及血清HBV DNA等方面均无显著性差异。

二、治疗方法 治疗组：拉米夫定（葛兰素史克公司）100mg/d联合阿德福韦酯（葛兰素史克公司）10mg/d口服；对照组：单用拉米夫定（葛兰素史克公司）100mg/d口服，两组疗程均为96周以上。两组肝功能明显异常者加服护肝药物。

三、观察指标 采用ELISA法检测血清乙型肝炎病毒标记物（上海科华生物制品公司）；采用定量聚合酶链反应法检测HBV DNA（厦门安普利生物制品公司）；常规方法检测生化指标、凝血酶原时间（PT）和凝血酶原活动度（PTA）等。

四、统计学处理 采用SPSS 12.0统计软件进行数据分析，计量资料采用表示，两样本均数的比较采用t检验，率的比较采用x2检验。P<0.05被认为有统计学意义。

结果

一、转归 LAM联合ADV治疗组96周病死率（10.41%，5/48）明显低于对照组（22.91%，11/48，P<0.05）；LAM和ADV治疗组患者发生上消化道出血3例，肝细胞癌3例，自发性腹膜炎1例，并发症的发生率为14.56%（7/48）。对照组发生消化道出血6例，肝性脑病3例，自发性腹膜炎4例，肝肾综合征1例，肝细胞癌3例，并发症的发生率为35.4%（17/48，P<0.05）。

二、两组患者生化指标的变化 见表1。

表1 两组生化指标的变化（）

表1 两组生化指标的变化（）

与治疗前比，①P<0.05；与对照组比，②P<0.05

治疗时间 例数 ALT（U/L） SB（μmol/L） PTA（%） ALB（g/L）治疗组 对照组治疗前24周48周72周96周治疗前24周48周72周96周48 325.3±279.3 113.6±82.3 28.9±9.3 26.6±7.548 143.2±66.4 62.9±35.2 36.7±8.5 28.8±7.346 59.4±31.6① 32.5±43.7① 58.9±5.7① 36.7±9.6①44 48.2±37.5 29.9±38.1 72.7±6.3 36.9±9.343 46.1±41.7①② 26.8±34.1①② 81.6±7.8①② 37.9±9.2①②48 319.7±257.1 109.1±93.1 27.9±9.6 26.8±7.747 167.4±46.4 76.8±53.3 35.6±7.3 28.2±7.444 89.3±38.7② 64.8±49.2② 45.1±7.7② 32.8±8.2②39 73.3±59.6 62.4±33.2 64.2±5.5 33.7±9.237 68.8±53.9② 52.8±43.4② 72.7±8.2② 34.7±8.9②

三、两组患者治疗后HBV DNA的变化 见表2。联合组治疗96周未见耐药发生，而对照组48周和96周耐药率分别为 22.72%（10/44）和 32.43%（12/37）。

表2 两组患者治疗后HBV DNA变化

四、两组患者Child-Pugh评分的变化 见表3。治疗者死亡5例，对照组死亡11例。

表3 两组患者治疗前后Child-Pugh评分的变化

讨论

及时的抗病毒治疗是延缓和阻止乙型肝炎肝硬化进展的重要手段[1，9]。本研究96例失代偿期乙型肝炎肝硬化患者治疗结果显示，治疗组96周病死率明显低于对照组；治疗组患者在治疗48周、96周后，肝功能指标和Child-Pugh计分均比对照组改善明显；两组患者并发症发生率有显著性差异；治疗组患者HBV DNA转阴率比对照组显著性提高；治疗组96周未见耐药发生，而对照组48周和96周耐药率为22.72%和32.43%。患者对LAM及ADV耐受性良好，未见明显的不良反应，说明对于有病毒活动复制的活动性肝炎肝硬化患者，应用LAM联合ADV抗病毒治疗较单用LAM能有效改善患者肝功能，提高生存率，降低耐药率，与文献报道一致［10］。

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