血管内皮生长因子在口腔恶性肿瘤预后中的价值——Meta分析

李晨 臧健 李晓松

（1.四川大学华西公共卫生学院 卫生统计教研室；2.四川大学华西医院肿瘤中心 腹部肿瘤科，成都 610041）

血管内皮生长因子在口腔恶性肿瘤预后中的价值
——Meta分析

李晨1臧健2李晓松1

（1.四川大学华西公共卫生学院 卫生统计教研室；2.四川大学华西医院肿瘤中心 腹部肿瘤科，成都 610041）

目的 应用Meta分析的方法探讨血管内皮生长因子（VEGF）在口腔恶性肿瘤中的预后价值。方法 制定全面的检索策略，检索OVIDMEDLINE、EMBASE两大英文数据库及CNKI、VIP两大中文数据库，筛选VEGF与口腔恶性肿瘤预后的相关文献，提取口腔恶性肿瘤患者VEGF高、低表达的总生存时间和无疾病进展生存时间的风险比（HR），用Meta分析合并HR。结果 共14篇合格文献纳入本研究。对于口腔恶性肿瘤患者，VEGF高表达组有较高的死亡风险（HR：2.95，95%CI：2.14～4.08）和复发风险（HR：2.28，95%CI：1.61～3.21）；在口腔鳞状细胞癌患者中，VEGF的高表达同样预示着较高的死亡风险（HR：2.60，95%CI：1.82～3.73）和复发风险（HR：2.58，95%CI：1.73～3.84）。结论 VEGF在口腔恶性肿瘤中具有预测预后的价值。

口腔恶性肿瘤； 血管内皮生长因子； 预后； 生存； Meta分析

在过去的20年间，口腔恶性肿瘤（oral carcinoma，OC）患者的预后已经有所改善，但其5年生存率仍然只有60%左右[1]。TNM分期是OC传统的预后指标，但它只对肿瘤的侵袭范围进行评估，并不能全面反映肿瘤的预后情况。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在促进肿瘤血管生成和肿瘤细胞转移过程中发挥重要作用[2-3]。OC的高转移率与肿瘤淋巴血管的生成息息相关，而VEGF又是肿瘤淋巴血管生成过程中至关重要的因子，因此越来越多的研究将VEGF作为一项肿瘤预后的指标。Maeda等[4]发现：VEGF的表达与口腔鳞状细胞癌患者的预后有密切关系，具有预测患者生存的价值。但是，另一项研究[5]却得出相反的结论，即VEGF的表达与口腔舌癌患者的生存没有相关性。基于此，本文对VEGF与OC预后的相关研究进行综合分析，运用Meta分析法对VEGF与OC的预后相关性进行评价。

1 材料和方法

1.1 文献检索和纳入排除标准

检索数据库主要以英文数据库OVIDMEDLINE、 EMBASE和中文数据库CNKI、VIP为主。检索国内外于1950—2009年公开发表的相关文献，采用的主题词和关键词分别为：“oral or mouth”、“cancer or carcinoma or tumour or neoplasm”、“prognosis”、“vascular endothelial growth factor or VEGF”、“血管内皮生长因子”、“肿瘤”、“口腔”。共检索到相关文献94篇，根据纳入和排除标准对文献进行筛选，最终得到14篇有价值的文献。

文献纳入和排除标准如下：1）所有文献均为有全文的文献，只有摘要的文献排除，只纳入英语和汉语2个语种；2）文献的研究对象均为经病理诊断证实的OC患者，癌前病变和良性肿瘤者予以排除；3）文献内容为VEGF与OC预后的临床研究，排除基础研究和动物实验研究的文献；4）文献中需提供VEGF与OC预后的风险比（hazard ratio，HR），或提供充足信息可计算HR，信息不全者予以排除。

1.2 数据提取

由笔者进行数据提取并核对。若文献已提供HR及其95%可信区间（confidence intervals，CI），直接计算HR及其95%CI的自然对数，得出lnHR及其方差；若文献中未提供HR而提供了VEGF阴性、阳性组的生存率，则计算每组的死亡人数，对HR进行点值估计并计算出lnHR及其方差；若文献中只提供生存曲线，则提取VEGF阴性、阳性2组的人数，将生存曲线分成小的区间，对每个区间的HR进行估计，最终计算出总的lnHR及其方差。上述文献提取方法均参照Parmar等[6]提供的方法。

1.3 统计分析

针对总生存时间（overall survival，OS）和无疾病进展生存时间（disease-free survival，DFS）进行分析，对每篇文献中VEGF与OC预后相关的HR进行合并，观察VEGF高表达是否预示更短的OS和DFS。每篇文献HR合并前进行异质性检验，若资料间没有异质性，用固定效应模型进行Meta分析，若存在异质性则改用随机效应模型。若合并的总HR＞1，且HR的95%CI上下限均＞1，则提示VEGF的高表达是OC预后的危险因素，VEGF越高提示预后越差；若HR的95%CI包括1，则尚不能认为VEGF的表达与OC预后有关。异质性检验采用χ2检验和I2检验，若χ2检验的P＜0.10或I2＞50%说明研究资料间存在异质性。文献的发表偏倚采用Begger’s漏斗图和Egger’s检验进行评价[7-8]，双侧P＜0.05说明Meta分析存在发表偏倚。所有统计过程均由STATA 8.0统计软件完成。

2 结果

2.1 资料情况

本研究共纳入14篇合格文献[4-5，9-20]，总的样本含量为1 027例，其中VEGF阳性者518例，阴性者509例。有10篇文献报道了VEGF与口腔鳞状细胞癌预后的关系，4篇文献分别报道了VEGF与黏液表皮样癌[11]、腺样囊性癌[16]和唾液腺癌[17，20]预后的关系。在纳入的研究中，有9篇文章的研究终点为OS，8篇文章报道了DFS的结果。所有VEGF阳性标准均根据免疫组织化学结果进行判定（表1）。

表1 Meta分析资料的一般情况Tab 1 Characteristics of the eligible studies in Meta analysis

2.2 总生存结果

9篇文章的结果报道了VEGF的高表达与OC患者总生存之间的关系，对资料间的异质性进行检验，未发现资料间存在明显异质性（χ2=5.96，P=0.651，I2=0%）。采用固定效应模型对总生存结果的HR进行合并，结果发现：VEGF高表达患者与VEGF低表达患者相比有更高的死亡风险（HR：2.95，95%CI：2.14～4.08）（图1）。因为口腔恶性肿瘤以鳞状细胞癌居多，所以将VEGF与口腔鳞状细胞癌患者的OS进行分析，结果发现：口腔鳞状细胞癌患者若存在VEGF的高表达，同样预示着较高的死亡风险（HR：2.60，95%CI：1.82～3.73），异质性检验提示资料间无明显的异质性（χ2=2.51，P=0.867，I2=0%）（图2）。

图1 VEGF对OC患者OS的Meta分析Fig 1 Meta analysis of the association between VEGF and OS in patients with OC

图2 VEGF对口腔鳞状细胞癌患者OS的Meta分析Fig 2 Meta analysis of the association between VEGF and OSin patients with oral squamous cell carcinoma

2.3 无疾病进展生存结果

将8篇报道了DFS的结果进行综合分析，异质性检验提示资料间无异质性（χ2=6.16，P=0.522，I2= 0%），因此采用固定效应模型对结果进行Meta分析，结果发现：VEGF的高表达预示着更高的肿瘤复发风险（HR：2.28，95%CI：1.61～3.21）（图3）。单独分析VEGF与口腔鳞状细胞癌患者的DFS，发现VEGF高表达的患者同样有较高的肿瘤复发风险（HR：2.58，95%CI：1.73～3.84），异质性检验提示无明显的异质性（χ2=4.64，P=0.462，I2=0%）（图4）。

图3 VEGF对OC患者DFS的Meta分析Fig 3 Meta analysis of the association between VEGF and DFS in patients with OC

图4 VEGF对口腔鳞状细胞癌患者DFS的Meta分析Fig 4 Meta analysis of the association between VEGF and DFS in patients with oral squamous cell carcinoma

2.4 发表偏倚的评价

用Egger’s方法检验文章的发表偏倚，结果提示：在OS（P=0.758）、DFS（P=0.638）的分析过程中不存在发表偏倚。Begger’s漏斗图见图5、6：漏斗图上下基本对称，同样提示研究中不存在发表偏倚。

图5 OS研究中发表偏倚的Begger’s漏斗图Fig 5 Begger’s funnel plot of studies associated with OS

图6 DFS研究中发表偏倚的Begger’s漏斗图Fig 6 Begger’s funnel plot of studies associated with DFS

3 讨论

分子标记物是当前肿瘤研究的一大热点，一些分子标记物已广泛应用于肿瘤治疗的各个方面，例如血清甲胎蛋白水平升高可能提示患肝癌的风险[21-22]，血清糖链抗原19-9高表达有助于胰腺癌的诊断和预后的判断[23]；还有一些小分子蛋白或基因的异常表达可以为临床治疗提供帮助[24-25]。目前已广泛用于肿瘤预后的分子标记物为数不多，除了常见的甲胎蛋白、血清糖链抗原19-9等以外，绝大多数分子标记物在判断肿瘤预后的价值仍在探索中；但是，有一些分子标记物已表现出与肿瘤预后很强的相关性，如p53基因在肺癌患者的异常表达状态提示更差的预后状况[26]，肿瘤细胞增殖因子Ki-67在乳腺癌组织中的高表达提示更高的死亡风险[27]等。

肿瘤的淋巴血管生成是肿瘤生长转移至关重要的环节，因此VEGF在肿瘤组织的高表达可能提示该肿瘤具有更高的侵袭性。目前VEGF的预后价值已在大肠癌[28]、肝癌[29]、肺癌[30]中得到认同，也有学者[31]研究VEGF在头颈部鳞状细胞癌的预后价值并得到阳性结果。本研究针对VEGF在口腔恶性肿瘤中的预后价值进行研究，在选用资料上不免和上述研究有所重复，但本研究只针对口腔恶性肿瘤并未包含其他肿瘤类型，且纳入了更多更新的文献，因此笔者认为：本研究对口腔医学仍有很大的参考价值，同时也是对上述文章的更新和补充。

本研究发现：VEGF在肿瘤组织的高表达提示有更高的死亡风险（HR：2.95，95%CI：2.14～4.08）和肿瘤复发风险（HR：2.28，95%CI：1.61～3.21）。考虑到口腔恶性肿瘤中绝大多数以鳞状细胞癌为主，因此单独分析了VEGF在口腔鳞状细胞癌中的预后价值，结果发现：VEGF在口腔鳞状细胞癌中的高表达提示有更高的死亡风险（HR：2.60，95%CI：1.82～3.73）和肿瘤复发风险（HR：2.58，95%CI：1.73～ 3.84）。本研究结果与上述研究结果基本一致，进一步证实了VEGF在OC中的预后价值。本文针对Meta分析的可靠性进行了异质性检验和发表偏倚检验，整个分析过程中未发现资料间存在异质性和发表偏倚，保证了研究结果的可靠性。

虽然本研究得到了阳性结果，但仍存在一定的局限性。首先，本文纳入的研究中的VEGF检测全部是针对肿瘤组织进行的分析，没有针对血清VEGF水平的分析，那么血清VEGF水平的高低是否也具有预测肿瘤预后的作用呢？这需要更多的研究来探讨。其次，本文纳入的研究中仅有4篇是针对非鳞状细胞癌类型的，还不能说明VEGF在口腔非鳞状细胞癌中也同样具有预测预后的价值，需要更多针对其他肿瘤类型的研究来进一步证实。

VEGF在OC中的预后价值在本研究中得到进一步证实，同样也说明了VEGF在肿瘤进展过程中发挥了重要作用，因此VEGF可成为一个治疗靶点应用于OC中。当前针对VEGF受体的小分子靶向治疗药物贝伐单抗（Avastin）已在很多肿瘤中得到应用并取得了一定的效果，但其在OC中的疗效还未得到证实。本研究结果也为口腔肿瘤科医生提供参考信息，针对VEGF在肿瘤组织中高表达的患者，可通过缩短随访时间、改变治疗策略等方法降低患者复发、死亡的风险。

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（本文编辑 胡兴戎）

Prognostic role of vascular endothelial growth factor in oral carcinoma:A Meta analysis

LI Chen1,ZANG Jian2,LI Xiao-song1.（1.Dept.of Health Statistics,West China School of Public Health,Sichuan University,Chengdu610041,China;2.Dept.of Medical Oncology,Cancer Center of West China Hospital,Sichuan University, Chengdu610041,China）

ObjectiveTo perform a Meta analysis of prognostic cohort studies for evaluating the use of vascular endothelial growth factor（VEGF）as a predictor of survival in patients with oral carcinoma.MethodsA search of OVIDMEDLINE,EMBASE database and two Chinese database（CNKI and VIP）was conducted using common text words combined with medical subject headings to capture the related cohort studies.Data were collected comparing disease-free and overall survival in patients with high VEGF levels as compared to those with low levels.Studies were pooled and summary hazard ratios（HR）were calculated.Results14 texts were included in this study.High tissue VEGF levels predicted poor overall survival（HR:2.95,95%CI:2.14-4.08）and disease-free survival（HR:2.28, 95%CI:1.61-3.21）.Similarly,high VEGF levels predicted poor overall survival（HR:2.60,95%CI:1.82-3.73）and disease-free survival（HR:2.58,95%CI:1.73-3.84）in patients with oral squamous cell carcinoma.ConclusionVEGF may be useful for defining prognosis in oral carcinoma.

oral carcinoma； vascular endothelial growth factor； prognosis； survival； Meta analysis

R 782

A

10.3969/j.issn.1000-1182.2011.01.010

1000－1182（2011）01－0039-05

2010-04-09；

2010-08-28

李晨（1986—），女，陕西人，硕士

李晓松，Tel：028-85503370