胃肠型糖尿病——糖尿病发病机制新学说*

高宏凯

武警总医院，北京 100039

中国糖尿病患者人数超过9.2 千万，糖尿病前期人群约1.46 亿人。糖尿病已经成为继肿瘤、心血管病之后第3 大严重威胁人类健康的慢性疾病。糖尿病发病率居高不下，致残率、病死率逐年上升的根本原因是糖尿病的发病机制尚不完全清楚，缺乏有效的糖尿病治疗手段和方法，如何寻求行之有效、长期改善胰岛内分泌功能的新治疗方法是目前该研究领域亟待解决的首要问题。

在传统的治疗理念中，2 型糖尿病一直被认为是一种内科治疗领域的疾病。20 世纪50 年代开始，外科学的临床发现拉开了手术治疗糖尿病的序幕。目前，越来越多的研究表明：胃转流手术可以治疗糖尿病[1-2]。2009 年10 月美国糖尿病学会首次将手术治疗糖尿病作为一种糖尿病治疗方式，中华医学会糖尿病分会于2010 年11 月首次将GBP 列入中国版糖尿病治疗指南。

1 减肥外科的临床发现

20 世纪50 年代，现代减肥外科之父，爱荷华大学Edward Mason 教授设计了多种减肥手术术式。在众多术式中，有一种历经淘汰、沿用至今的经典减肥手术，它就是胃转流手术（GBP），它的名称来自于手术改变了食物流向。

GBP 源自传统胃溃疡和胃癌的消化道重建术式，缩小胃腔容积至原来的5%，减少肠道吸收面积，并重建消化道，我们从下列三个方面说明胃转流手术改善糖代谢的本质，以期指导临床应用。

1.1 肥胖型糖尿病患者与胃转流手术

Edward Mason 最早发现这个有趣的现象：肥胖症伴糖尿病患者实施胃转流手术后，血糖水平明显改善，甚至在出院前就不再需要使用胰岛素，当时并未引起学术界重视。

1995 年，东卡来罗纳大学医学院减肥外科医生Walter Pories 最早报道胃转流手术的降糖作用，文章发表在当年的外科年鉴杂志[3]。该项临床研究共纳入146 例GBP 手术患者，随访时间长达14 年，糖尿病的治愈率可高达80%例(121/146)，这个结果远远优于当时的任何内科治疗方法。

2003 年俄亥俄州Cleveland 诊所的Philip Schauer 医生发表了首篇腹腔镜下胃转流手术的临床随访研究文章[4]：1 160例Roux-en-Y GBP 患者术后随访5 年，其中191 例患者伴有糖尿病，随访发现83%的患者糖代谢恢复正常。随后大量的相关临床研究纷至沓来，自2000 年开始，每年大约有200 余篇相关文献报道。

1.2 非肥胖型糖尿病患者与胃转流手术

目前关于GBP 治疗糖尿病的报道主要限于国外肥胖症患者的术后临床回顾性文章，国内外鲜有涉及非肥胖症糖尿病患者实施胃转流手术方面的研究。

中国已经成为糖尿病的重灾国，然而在糖尿病患病背景方面，中西方存在较大差异。一是肥胖症比例不同，2007 年世界卫生组织的一项全球肥胖比例调查报告显示：美国排名第9位，肥胖比例为74.1%；中国排名第148 位，比例为28.9%，而且美国肥胖症伴糖尿病的比例明显高于中国，可高达1/3，而国内仅为4.3%[5]。二是饮食结构不同，中国人以谷物为主要能量来源，膳食搭配合理；美国人以肉食为主要能量来源。因此上述中西方的差异决定了，我们不能照搬国外治疗肥胖症的经验。

对于中国的糖尿病人群来说，当手术治疗的主要目标由肥胖症转为糖尿病时，我们是否还需要BMI 来作为手术的纳入标准？或者原本就不需要BMI 作为纳入标准？在这方面没有捷径可走，我们必须走出一条具有中国特色的糖尿病手术治疗道路，寻求一种适合中国人群的GBP 术式是糖尿病外科面临的首要问题。

武警总医院于2004 年，在武警总部后勤部授权下，在国内最早开展GBP 治疗糖尿病的实验研究。采用GK 大鼠（Goto-Kakizaki rat），一种非肥胖的糖尿病大鼠，建立保留全胃、不同区段小肠转流的手术模型[6-8]，见图1。该手术模型具有两个特点：①保留全胃容积，排除术后摄食量减少的因素；②设计不同的小肠转流长度，随着转流的肠袢长度的增加，术后GK 大鼠血糖水平明显改善，胰岛素敏感性逐渐增加，其中回肠转流组大鼠术后4 周死于营养不良。

上述研究说明：①GBP 对非肥胖的糖尿病大鼠也具有确切降糖作用；②小肠转流的最佳效应区域位是小肠中段，提示在临床GBP 术式中，小肠转流部位确定为小肠中段，即空肠与回肠交界处为宜。

该术式优点是一方面保留了手术的降糖作用，另一方面最大限度减少了营养不良的发生率。

图1 保留全胃、不同区段小肠转流的手术模型

2006 年1 月～2007 年6 月，武警总医院的一项临床随访研究纳入145 例2 型糖尿病患者，其中129 例患者实施GBP手术，术后随访期限1 年，分别于术前和术后1、3、6、12 个月检查OGTT、胰岛素释放试验、C-肽释放试验、糖化血红蛋白和体重指数[1]。研究结果表明：①GBP 手术后血糖水平的改善独立于体重减轻的因素；②术后糖代谢的变化与早期胰岛素分泌功能改善有关，胰岛β 细胞功能的改善是GBP 手术后糖尿病治愈的根本原因。该项研究与Cohen 等的研究一致，Cohen 报道2 例非病态肥胖症糖尿病患者实施胃转流手术，术后BMI 和体重无明显变化，但是术后血糖和糖化血红蛋白恢复正常。

1.3 非糖尿病患者与胃转流手术

2005 年Geoffrey 等[9]报道了一项临床回顾研究，其中6 例单纯肥胖症患者实施GBP，该组患者术后出现顽固性高胰岛素、低血糖血症，并伴有低血糖的中枢神经症状，影像学检查未发现胰岛素瘤证据，选择性动脉钙离子激发试验均阳性。该组病人实施了胰体尾部切除治疗，术后病理检查发现胰岛呈瘤状增生，其中1 例发现并存胰岛素瘤，术后患者血糖水平恢复正常。Geoffrey 分析低血糖血症的病理机制为：糖代谢正常患者实施了GBP，GBP 上调了肠促胰素等激素水平，诱导胰岛病态增生。这正是GBP 治疗糖尿病的极端案例：糖代谢正常的患者实施胃转流手术后则可能出现胰岛功能亢进，导致低血糖血症；糖尿病患者，即胰岛功能减退患者，实施胃转流手术后则胰岛增生，这恰好弥补了原有的胰岛功能减退的病理改变，反而治愈了糖尿病。

2 胃转流手术治疗糖尿病机制

糖尿病的传统内科治疗模式正在受到外科治疗方法的冲击，越来越多的学者致力于研究GBP 的降糖机制，该领域研究已经成为科研工作者追逐的“热点”课题，并因此产生了许多理论和假说。

最初人们想当然地认为GBP 的降糖作用与术后体重减轻和进食量减少有关，然而动物实验和临床研究并不支持上述观点。现在研究表明[10]：胃肠道的内分泌调节机制是胃转流手术治疗糖尿病的主要机制，即肠道-胰岛轴的激素调节机制。

肠道-胰岛轴是一种生理性激素调节机制，胃肠道激素是效应分子，通过门脉系统作用于胰岛细胞（靶器官），由肠促胰素和抗肠促胰素组成的一种双相反馈调节机制，在激素层面调控胰岛细胞增生和凋亡的动态平衡，因此，诞生了新的糖尿病发病机制学说。

2.1 重新认识胃肠道

众所周知，胃肠道是消化系统的主要组成部分，然而，胃肠道还是体内最大的“内分泌器官”，通过内分泌激素反馈调节链调控胰岛细胞增生和凋亡的动态平衡。研究表明，胃肠道内分泌细胞散在分布于整个胃肠道，约有10 余种不同类型的内分泌细胞，它们具有下列共同特性：①区域性分布于胃肠道的特定部位，不同的内分泌细胞分泌不同的激素；②胃肠道内的食物刺激启动特定激素分泌，即无食物刺激就没有激素分泌；③这些内分泌细胞具有一些共同的组织化学和超微结构特征，因此通过免疫组化和光学及电子显微镜技术就可以区分这些胃肠道内分泌细胞。人类胃肠道内分泌细胞的类型、分泌激素和分布见表1。

表1 人类胃肠道内分泌细胞的类型、分泌的激素和分布

2.2 胃肠道激素的动态平衡机制

现在多数的学者认为：GBP 术后胃肠道内分泌激素的糖代谢调节作用是GBP 治疗糖尿病的机制之一，目前存在两种假说：①后肠道理论（hindgut hypothesis）：食物刺激诱导肠源内分泌激素合成/分泌增加，目前已知正相调节激素为肠促胰素，包括葡萄糖依赖释放多肽（GIP）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和ghrelin 等激素，通过肠道-胰岛轴调控胰岛内分泌功能，增加胰岛素的合成和（或）释放，改善外周组织对胰岛素敏感性。GLP-1 生理作用包括增加胰岛素分泌、促进胰岛增殖及再生、减少胰岛凋亡，目前已经有商品化的糖尿病药物上市，例如Byetta 是一种GLP-1 类似物，它可以模拟GLP-1的生理作用，已经在临床实验中证实有确切的疗效，并获得了美国FDA 的批准；②前肠道理论（foregut hypothesis）：即营养物质避开对胃十二指肠的刺激，减少“抗肠促胰素”等物质的释放，负相调节机制可能来自脂库，包括leptin 和adiponectin，也可能来自肌肉组织，以及下丘脑的调节机制，又称为抗肠促胰素系统，提示胃和小肠内分泌激素表达变化与糖尿病的发生发展相关。

GBP 手术的独特之处在于改变了食物与胃肠道接触的区域，重建了胃肠道激素的动态平衡，通过肠道-胰岛轴调节胰岛内分泌功能，一方面，在食物转流区，因为没有食物的刺激作用，内分泌细胞减少了激素分泌，则降低了该激素升高血糖作用，弱化负相调节作用；另一方面，在食物流经区，因为提前接触食物，内分泌细胞则相对地增加了激素分泌，加强了该激素降低血糖的作用，强化了正相调节作用，见图2。因此GBP术后，体内胃肠激素以肠促胰素表达为主，改善了胃肠道激素的调节胰岛功能作用，诱导胰岛细胞增生、再生和增殖，最终胰岛功能改善、糖尿病患者得到临床治愈。因此，提出如下糖尿病发病机制的新学说。

图2 胃肠道激素的动态平衡机制示意图

2.3 “胃肠型糖尿病”理论

在生理状态下，胃肠道激素功能存在动态平衡机制，即肠促胰素和抗肠促胰素的双向调节机制。胃肠激素调节胰岛功能机制障碍是2 型糖尿病发病机制之一。那么糖尿病患者是否存在胃肠道激素水平表达障碍？现在研究表明：糖尿病患者存在GLP-1表达下调现象，GBP 术后发现血糖水平改善和GLP-1表达上调。目前，关于GBP 术后肠道神经内分泌功能的变化已经成为国内外学者的研究热点。伦敦皇家大学Stephen Bloom 指出：动物实验发现的GLP-1对于胰腺组织的调控作用远远不能完全解释GLP-1对于人类胰腺组织的作用。

肠道L 细胞激素（GLP-1、GLP-2、PYY）具有胰岛功能保护机制，即肠道L 细胞屏障功能。因此，糖尿病可能是一种肠道L 细胞功能缺陷性疾病。也就是说，肠源性内分泌激素调节机制减退是糖尿病发病机制的上游因子，胰岛功能障碍和随后的糖尿病发生是下游的病理改变，即肠道L 细胞调节胰岛功能障碍是2 型糖尿病发病机制之一，见图3。

当致病因素作用于机体时，如果肠道L 细胞功能正常，即L 细胞分泌激素GLP-1、GLP-2、PYY 可以调控胰岛细胞增生、增殖和再生，则胰岛功能维持正常；反之，如果肠道L 细胞功能异常，即L 细胞分泌激素GLP-1、GLP-2、PYY 不能调控胰岛细胞增生、增殖和再生，则胰岛β 细胞凋亡、功能减退。胃转流手术纠正肠道L 细胞功能障碍后，则受损胰岛β 细胞恢复增生、增殖和再生，最终引致胰岛功能改善。

图3 肠道L 细胞屏障功能机制图

“胃肠型糖尿病”这一理论认为：糖尿病不是单一的胰腺内分泌疾病，追根溯源，它应当看做是一种“肠源性内分泌激素调节机制失调性疾病”，是胃肠道内分泌调节机制紊乱导致了2型糖尿病发病的发生。换言之，胰岛β 细胞分泌功能障碍和慢性高血糖的发生是继发于肠道内分泌病变的病理改变。因此，从肠道的内分泌调节机制的角度看，糖尿病可以被认为是一种手术治疗的“胃肠道疾病”。

对手术治疗糖尿病机制的深入研究将会对糖尿病的发病机制有一个全新的认识。

2.4 糖尿病外科治疗时代

糖尿病手术的确存在潜在风险。评判2 型糖尿病患者是否选择手术治疗方式，必须评估风险和效益比。有研究表明：在病态肥胖症患者中，远期效果和死亡率情况已经有公认结论——中度以下肥胖症患者风险不高。然而，不规范或错误的治疗方法对糖尿病患者将导致致命后果，我们应当坚决制止这种行为。另一方面，在糖尿病治愈率不理想，糖尿病发病率日益增长的今天，忽略手术的治疗作用也是不可取的。大样本系列研究表明，病史大于8 ～10 年和需要较多胰岛素治疗的糖尿病患者，部分术后患者糖尿病未治愈。该研究表明糖尿病自然病程的早期是手术最佳时机。

因此，评估糖尿病手术的适应证时，胰腺胰岛功能比BMI 更准确，更能预测术后糖尿病改善情况，此外，还应当引入胃肠道激素检测指标作为胃转流手术适应证筛查项目，我们研究目的是寻找糖尿病手术最佳纳入标准，去替代BMI 作为糖尿病特异性纳入标准。相信随着对手术治疗糖尿病机制的深入研究，将会对糖尿病的发病机制有一个全新的认识。

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