医疗器械上市后安全性监测框架模式的构建实例研究

【作 者】张素敏 张亮

1 华中科技大学同济医学院医药卫生管理学院 武汉，430030

2 国家食品药品监督管理局药品评价中心 北京，100045

医疗器械不良事件是指获准上市的质量合格的医疗器械在正常使用情况下发生的，导致或者可能导致人体伤害的各种有害事件。2008年12月，卫生部和国家食品药品监督管理局（SFDA）联合发布了《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法（试行）》（以下简称为《办法》），为不良事件监测和再评价工作提供了法规依据。

依据《办法》的定义，医疗器械不良事件监测工作主要包括信息收集、分析评价以及控制三个环节。医疗器械上市后安全性监测（medical device postmarket surveillance），主要涵盖医疗器械上市后风险管理的内容，包括不良事件监测部分[1]。

医疗器械上市后安全性监测工作发展过程中有许多风险管理的典型案例，如美国Bjork-Shiley心脏瓣膜事件，它直接导致美国FDA制定和发布《安全医疗器械法令》（Safe Medical Devices Act，SMDA，1990），被称为最著名的召回。本文针对心脏瓣膜典型案例，围绕信息收集、分析评价及控制环节存在的问题及可借鉴的经验，剖析医疗器械上市后安全性监测过程中可能存在的问题，并提出改进建议。

1 研究资料

1.1 背景

人工心脏瓣膜大约在1960年上市，分为机械瓣和生物瓣两种。机械瓣主要包括笼球瓣，笼碟瓣，单叶倾斜碟瓣，双叶倾斜碟瓣。

Bjork-Shiley心脏瓣膜由Shiley,Inc.公司（后来成为辉瑞的子公司）生产，其基本结构为60o倾斜碟片凸凹瓣膜（简称BSCC瓣膜），1979年被FDA批准上市。与上一代瓣膜相比，企业进行了三方面改进：一是将对称型的碟片改成螺旋桨型的凸凹形状；二是将出口面瓣柱（outlet strut）的焊接位置下移；三是增加了出口面瓣柱和环面之间的角度。改进的主要目的是为了减少血栓形成。

1.2 过程描述

1978年，BSCC瓣膜在临床实验过程中有1例瓣柱折断。随着植入瓣膜病人数量的增多，瓣柱折断报告也逐渐增多。截止到1986年，大约有86,000个BSCC瓣膜被植入病人体内，有1，500个出口面瓣柱折断，导致1，000例死亡。

1.3 风险分析及控制措施

(1) 生产企业对产品进行的设计改进，仅基于患者体外脉搏的测量结果，没有进行任何动物研究或者临床试验。在上市前审批时发现的1例出口面瓣柱折断，已经排除手术失误方面原因。

(2) 风险分析结论表明，焊接质量与疲劳折断之间有关联，焊接质量是导致出口面瓣柱折断的主要原因，扫描电子显微镜的检查结果也表明焊接质量是瓣柱折断的主要原因。

(3) 1986年秋，FDA强制该瓣膜撤出市场。

1.4 后果及影响

1990年1月，Bjork-Shiley公司共报告了389例瓣柱折断和248例死亡。在瓣柱折断的病人当中，大约2/3是致命的，其余均导致了严重伤害。为此，公司共花费3亿7千万美元用来替换缺陷产品，手术、开展植入瓣膜裂缝检测研究、补偿伤害者。另该公司还花费1，000万美元用于补偿美国政府在瓣膜置换方面政府健康计划的开支。

2 研究方法

针对上述事件采用焦点小组访谈方法选择从事医疗器械生产、经营、使用、不良事件监测以及监督管理的有关专业人员，对该领域应非常熟悉的12名专家进行围绕心脏瓣膜与瓣柱折断案例，以解剖麻雀的方式，在不良事件监测过程的环节，包括信息的收集、分析评价及控制措施方面存在的问题及建议。访谈经汇总后提出我国医疗器械上市后安全性监测框架模式。

3 监管中存在的问题及建议

3.1 信息收集环节

3.1.1 存在的问题

3.1.1.1 来源生产企业来的信息可能存在时间上不够及时，内容上不够全面及瞒报倾向

生产企业能收集到1，500份心脏瓣膜瓣柱断裂报告，而FDA收到的报告数量仅为619份，两者有较大偏差。一方面说明生产企业在信息收集方面具有一定的主动性，同时也提示生产企业没有将信息及时反馈给管理部门，存在瞒报现象。

3.1.1.2 医疗机构也应是重要的信息来源

瓣柱折断的报告信息全部来自于生产企业，数据来源就显得有点单一。心脏瓣膜主要通过医生手术操作，使得病人接受，因此医疗机构也应是医疗器械安全性信息的重要来源。

3.1.2 改进建议

3.1.2.1 针对不同风险类别的医疗器械安全性信息的收集渠道应有所差异

安全性信息的收集要依据产品的管理类别有所区分，其中，对于高风险的三类医疗器械监测程度应强于一、二类产品。高风险医疗器械主要在医疗机构使用，因此来自医疗机构的信息很重要；而一类、二类产品，包括家用医疗器械如理疗床等，来自患者的信息可能更重要一些，患者投诉应作为信息来源之一。这些投诉信息由于混杂许多病人因素，可能会给分析评价带来困难，但也能从某种程度上反映出产品可能存在的风险。

3.1.2.2 选取哨点医院，开展重点监测

采用重点监测模式，对一些高风险的医疗器械，例如心脏瓣膜，血管内支架、骨科植入物等，选取有代表性的医院作为哨点医院，定期随访病人，了解器械使用情况，主动收集不良事件信息。

3.1.2.3 保持医疗器械上市前后信息的互通

由于医疗器械的特殊性，对于上市前临床试验要求的病例数很少，例如，植入性医疗器械临床试验要求做20例即可符合要求，许多潜在的安全隐患发现不了。上市后安全性监测可以发现一些潜在的安全隐患，而上市前安全性信息会使上市后监测的目标更加明确，因此应保持上市前后安全性信息的互通。换句话讲，上市前安全性信息应作为上市后产品安全性评价的信息来源；而上市后的信息也可以作为产品重新注册或者再评价的重要参考。

3.2 分析评价环节

3.2.1 存在的问题

3.2.1.1 人工心脏瓣膜在临床上发生的问题复杂，原因分析比较困难。其不良事件发生的原因可包括设计问题、材料问题、手术操作问题、术后护理和治疗问题等等。该案例在风险分析方面应该是较为全面的，包括了对产品的研发、设计和改造、临床试验阶段对于瓣柱折断的可能原因分析，其科学性较强的措施是采取电子显微镜扫描检查，“其结果也表明焊接质量是瓣柱折断方面的主要原因”。

3.2.1.2 该案例最终评价结果认为：焊接质量与疲劳折断之间有关联，焊接质量是导致出口面瓣柱折断的主要原因。就瓣柱折段的原因分析，还应考虑瓣膜生物工程设计是否合理；材料选择是否合适，如材料的韧性问题，使用寿命问题等等；另外由于瓣膜置换手术本身对操作者要求很高，其资质及培训情况如何？从现有资料看，无法排除材料及操作方面的原因。

3.2.1.3 该案例对于上市前审批时发现的1例出口面瓣柱折断没有给予足够的重视，仅仅陈述已经排除手术失误的原因，没有细致情节描述，没有深层次的分析，对于这一明显的警示性信号轻易地放过了，应当是此案例给我们最大的启发和应汲取的教训。

3.2.2 改进建议

3.2.2.1 我国同其他发达国家一样，医疗器械是按风险大小进行分类管理的，因此上市后风险的评估也应有所侧重，遵循分类管理的过程。例如，一个棉球的风险评估，与心脏支架的风险评估方法和内容会有很大差异。

3.2.2.2 建立死亡事件的分析评价制度

在分析评价过程中，为进一步明确事件发生的原因，需要开展死亡病例的追踪，包括入院病历、手术记录、术后治疗及随访记录和突发情况、就诊抢救记录及最后的尸检资料的分析，必要时组织召开由医生、生产企业代表、管理者参加的病例分析讨论会。

3.2.2.3 在分析评价过程中可采用流行病学的方法

对于医疗器械安全性的分析评价可采用流行病学的方法。对每例事件或某个品种，结合产品的特点、掌握信息的情况以及要达到的目的，选取适宜的流行病学方法。

3.2.2.4 应设立专门的实验室进行质量检测

目前在我国，尚无特定部门对出现可疑不良事件的“问题”器械进行检测，国家局设定的十个医疗器械检测中心也没明确承检此项职责。而对发生“问题”的医疗器械进行检测，进一步明确事件发生的原因，排除产品自身质量问题恰恰是判定不良事件的最根本的环节。

3.3 风险控制环节

3.3.1 存在的问题

案例最终采取了较为严厉的、召回产品的控制措施，有效的控制了风险，避免了更多的使用者受到同样伤害。最终的处置结果导致公司破产，主要是由于高额的罚款，罚款主要用于赔偿病人，支付政府作医疗保险。如果事件发生的原因定格在焊接质量问题上，从工艺上就可以得到解决，但是，最终FDA采取了撤市的控制措施，推测事件发生的原因可能还有其他，例如产品的三个改进环节均可改变瓣柱受力，由于设计改变导致受力改变，进而导致断裂发生率增高的原因可能没有完全说清。

3.3.2 改进建议

3.3.2.1 医疗器械安全性的分析评价是一个复杂的过程，要等到所有可能的原因都排除的话，就会贻误最佳的风险控制时机。当经过初步评估后认为，产品的风险可能危及到公众健康时，应采取紧急的暂停销售、暂停使用的控措施，同时开展深入的原因分析，待事件发生的真正原因查明后，再依据分析结果，采取针对性的措施。

3.3.2.2 在找出事件发生的原因后，应及时告知公众，专业人员，规避风险的进一步发生

信息反馈作为风险控制的手段之一，目前中国远不如美国透明，频繁，在这方面应加强，若将安全性信息的公开常态化，公众反而容易接受。目前我国现有的信息反馈渠道，例如信息通报，虽然是面向公众，但专业性太强，公众不了解信息内容本身以及深度的背景资料。建议发布信息通报时，应提供给公众一些背景信息（产品介绍，适应证等），增加一些更通俗、易懂的内容。

3.2.2.3 生产企业是产品的受益者，控制措施的采取应以生产企业为主体，当发生不良事件时，企业应制定并报告调查方案，包括时间进度，处理情况，现场如何处理等，管理部门对其过程进行监督检查，采取控制措施后进行后续的效果评估，必要时再组织强制性的再评价，进行质量体系考核，增加考核的频次，采取其他强制性措施等。

4 结论

医疗器械上市后的安全性监测工作是一个系统化工程。信息收集、分析评价及风险控制各环节环环相扣，缺一不可，又与上市前审批环节密不可分，相互影响。只有从宏观层面加强管理，明确各环节的职能、要求以及具体实现措施，确保各环节有序运行并充分发挥作用，才能够确保公众用械安全，促进社会的和谐与稳定。

[1] 唐民皓. 食品药品安全与监管政策研究报告[M], 社会科学文献出版社, 2009年, 345-351.