美国兽药不良反应报告体系

温 芳，关孚时，高艳春，戴志红，李 翠，陆连寿，蒋 卉，王在时

（中国兽医药品监察所，北京 海淀 100081）

兽药（注：本文兽药如非特别指明，均特指化学药品）不良反应报告体系是兽药风险管理的重要组成内容，对兽药不良反应事件的分析、汇总和评价有利于指导和规范兽药产品临床合理用药、有利于鼓励创新兽药的研究与开发，并且为兽药再评价和兽药使用说明书修订等提供科学依据。本文主要从管理机构、评价体系、评价流程等几方面对美国兽药不良反应报告体系进行介绍，以期对我国建立兽药不良反应报告体系有所借鉴和帮助。

1 概述

不良反应事件是指发生在兽药产品使用之后的任何不良反应。不良反应事件可能是轻微的（如瘙痒、打喷嚏等），也可能是致死性的。不良反应事件的申诉包括产品的无效性、产品缺陷和与兽药产品相关的人类安全问题。

美国最初不良反应事件（ADE）是由兽药官员进行评价，1998年开始试点聘请4个专业评价人员进行评价，2003年增加3个专业评价人员，到2008年又增加3个专业评价人员，不良反应报告也有1991年的几百件增加到2008年的～多件。

10个专业评价人员中9个有8～30年的兽医临床经验，并且目前仍有兽医临床从业执照，并且这其中有7人仍在当地每周工作20h以上，这些人员的从业经历包括有大动物、宠物、外来动物和实验动物等。

2 管理机构及职责

FDA兽药中心（CVM）的监督和服从部负责对兽药不良反应事件进行分析、汇总和评价以期对可能需要的兽药安全性和有效性特性进行调整，少数情况下建议是否需退出市场，进行召回等。CVM不负责监管兽医用药实践、报告或判断兽药标签外用药以及对有反应动物如何用药提出建议和意见。

3 不良反应事件报告的提交及评价工作流程

3.1 不良反应事件报告的提交 CVM鼓励兽药生产者和畜主将不良反应事件报告给管理兽药的政府机构，由于批准产品前实验动物数量的局限性，使得生产者的试验和政府部门对试验数据的评价并不能完全确保产品的安全和有效，CVM鼓励使用者和可疑产品的生产者联系，报告相关信息。

兽医和畜主可以通过下面方式将不良反应事件报告给FDA：（1）若为FDA批准兽药，首先电话联系生产企业报告不良反应事件，电话号码可从药物标签上获得，告知企业技术服务兽医你要报告一个不良反应事件，技术服务兽医会要求你回答一系列有关ADE问题来完成1932表格，并且将报告转寄给CVM，另外，技术服务兽医也有可能和临床兽医联系以获取关于不良反应事件更多信息。（2）若FDA未批准用于动物或FDA已批准用于动物但你不希望和生产企业联系，可填写1932a表格“兽药不良反应事件，产品无效或缺陷报告”后直接提交给FDA，1932a是一个预付邮资和填写好邮寄地址的表格，可折叠为信封邮寄，填写完成后就可直接邮寄，这一表格可从美国农业部网站和FDA网站直接下载，也可写信到FDA兽药不良反应报告体系中心获取，不良反应体系报告中心有时可能需要关于这一事件更加详细的信息，CVM的兽医可能会和报告者电话联系。

3.2 不良反应事件工作流程 CVM接受ADE报告后，首先选择优先评价的ADE，对再注册未满1年的1周之内做出评价；对未满3年的1月之内做出评价；对提交的热点问题，CVM会将ADE报告储入数据库进行评价，由专业评价人员对不良反应事件进行评价后，将概述报告在CVM网站上发布，发布的概述报告会每月进行更新。

4 Kramer评分体系及判定标准

CVM接受ADE报告后，对其进行评价，评价标准由评分标准即校准后的Kramer计算方法和判定标准两部分组成。Kramer计算方法打分体系由先前用药反应、可选择的病因学原因、不良事件发生时间、超剂量迹象、停止用药和再用药等6部分组成，这6个组成依据与兽药使用的相关性程度设定一定的分值，对不良反应报告依据上述打分项目进行分数计算，累计得出一个最终的原因分数，该分数依据校准后的Kramer计算方法得出分数的判定标准来判定不良反应临床表现和兽药之间的因果关系，即不良反应和兽药使用是否相关。

5 不良反应事件报告的评价及目的

5.1 CVM收到一份不良反应报告（AER）后，收录到中心资料控制部并设定一个提交编号，交给CVM监督与服从部处理，CVM安全评价人员（有经验的临床兽医）评价每一个AER，评价人员将所有的相关信息，如年龄、动物种、病史和合并用药等输入Oracle数据库，该数据库的名称为提交追踪和报告系统（STARS），评价人员用Kramer计算方法对报告的每个临床表现进行评估，兽药和临床相关程度评价分值为-9到+7之间。临床表现评价分值≥0被认为是可能的或确切地与药物相关。

5.2 对ADE报告进行评价的目的和意图 生产者申报前的检验和政府机构对数据的评估并不能绝对保证批准兽药的安全性和有效性，这是由实验动物数量的局限性决定的。FDA鼓励不良反应事件报告者和可疑产品的生产者联系。对不良反应事件报告评价的目的是进行数据收集，以确定兽药产品在上市销售后的不良反应、产品无效性、产品缺陷和对公众的暴露程度。这些收集的数据主要用来评估临床信号的趋势和相对频率以及有效性的缺失；初始标签的修订、剂型的改变、产品包装的改变或进一步的临床研究；在少数情况下，这些信息可能导致产品从市场召回；监督产品的标签外用药包括野生动物和人类使用者安全的关注点。

6 不良反应事件信息交流

CVM通过多种渠道和公众进行相关信息交流包括定期在其网站上发布对不良反应事件的评价和分析。交流的渠道主要有：JAVMA发表的文章、不良反应事件免费信息（FOIA）获取、给兽医从业者的信件、客户信息插页、与使用者的知情同意交流、CVM的不良反应事件概述网页、批准后标签的改变和CVM的拓展服务等。

7 建议和意见

美国兽药不良反应报告体系建立比较完善，并与VICH采取协调一致提交格式，对我国建立兽药产品不良反应报告体系具有参考和借鉴价值，通过对美国兽药不良反应事件报告体系的研究，对建立一套适合我国国情的兽药产品不良反应事件报告体系提出以下几点思考意见和建议。

建立不良反应报告体系，提高临床兽医和使用者对合理使用兽药产品认识。现在我国对兽药不良反应在生产者和使用者中存在一些认识上的偏差，我国兽药生产企业GMP检查验收工作中要求企业建立不良反应报告制度，很多企业对此流于形式，一方面是由于我国相关管理制度不完善限制企业上报，另一方面也是由于企业对不良反应报告认识上存在误区所致，认为报告产品不良反应事件是对自己产品的不认可，而没有认识到这是兽药产品批准使用过程是一个正常存在的过程，在国外，对于上报不良反应事件企业相对要积极主动，他们以此作为提高自己产品质量和正确使用一个促进手段。

建立兽药不良反应报告体系，对做好兽药产品的再评价具有重要意义。由于批准前实验动物数量的限制，所以不能绝对保证兽药产品的安全性和有效性，兽药标签作为一个可变化的文件，应随着产品的推广使用而不断做出修订，以促进兽药产品进一步正确使用。

［1］Hampshire V A，Doddy F M，Post L O，et al.Adverse drug event reports at the United States Food and Drug Administration Center for Veterinary Medicine［J］.J Am Vet Med Assoc，2004，224（2）：177.

［2］Bataller N，Keller W C.Monitoring adverse reactions to veterinary drugs.Pharmacovigilance［J］.Vet Clin North Am Food Anim Pract，1999，15（1）：13-30.

［3］中华人民共和国农业部令11号2002年3月19日.兽药生产质量管理规范［S］.