脂联素在肥胖、胰岛素抵抗中作用的研究进展

谢春燕 李强翔

(南华大学附属娄底医院，湖南 娄底 417000)

脂肪组织除具有储能作用外，还作为重要的内分泌器官分泌一系列脂肪因子参与能量平衡的调节。脂联素(APN)是近年发现并受到关注的由脂肪细胞分泌的一种特异性因子。许多研究显示APN具有改善胰岛素抵抗(IR)、抗动脉粥样硬化、抗炎等作用。本文综述了现阶段APN与肥胖、IR抵抗的最新研究进展。

1 APN与肥胖

脂肪组织除具有储能外，还作为重要的内分泌器官分泌一系列脂肪因子参与能量平衡的调节。随着生活水平的提高，饮食水平的改变，肥胖人口与日俱增。肥胖人群中内环境失去平衡。机体脂质代谢紊乱，甘油三酯(TG)，低密度脂蛋白(LDL)偏高，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、载脂蛋白B(AopB)偏低。在这种状态下，脂肪细胞因子的分泌发生变化。脂肪细胞内分泌功能紊乱，使大量炎性因子，如:肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素6(IL-6)分泌量增加，而APN等保护性因子的分泌量减少，脂肪细胞的功能在肥胖、炎症、IR的演进过程中发挥重要作用。大量的研究证实，肥胖者脂肪组织增加后，更趋向于代谢分解，造成血浆游离脂肪酸(FFA)水平升高和细胞内脂质积聚。FFA不仅通过葡萄糖脂肪酸循环导致经氧化和非氧化途径的糖代谢障碍，还具有直接抑制葡萄糖刺激的胰岛β细胞分泌胰岛素的能力，抑制胰岛素在骨骼肌和肝脏中的作用。以上环节被称为“脂质毒性作用”〔1〕。

APN能够对人体的物质代谢(特别是脂质代谢)发挥重要影响，APN具有强烈的调节脂质代谢的作用。多项研究显示，APN 与 TG、总胆固醇(TC)，LDL、HDL 独立相关〔2〕。临床统计实验发现，血浆APN水平与HDL-C，载脂蛋白 B水平正相关，和 TG呈负相关〔3，4〕。此外，HMWAPN 减少肝细胞核因子 4-α(HNF4-α)和 HNF4-α 调节的基因如 ApoB 基因〔5〕。APN 可抑制TNF-α的促脂解作用，减少FFA入血，并促进血中的FFA进入骨骼肌细胞中氧化分解，进而降低血脂水平APN缺陷小鼠对FFA的清除进行缓慢，其肌细胞的脂肪酸转运蛋白-1(FATP-1)被抑制，胰岛素受体底物-1(IRS-1)相关的磷脂酰肌醇-3激酶(PI3 K)减少〔6〕，说明 APN能够通过激活 AMPK途径，加强脂肪去路途径中各种转运体及酶的基因表达，并提高这些物质的活性，进而发挥调节血脂代谢的作用。

2 APN与IR

2型糖尿(T2MD)是一种常见的慢性病，目前T2MD及其并发症的发生率、致死率逐年增加，已成为一种全球性慢性非传染病〔7，8〕。T2MD以靶组织对IR及高血糖为主要特征，与肥胖具有密切相关。从临床观察可知，与脂肪细胞分化相关的肥胖是IR的重要致病因子，减轻体重能改善IR，说明肥胖与IR有关〔9〕。

APN是目前最明确和最重要的一个具有抗IR作用的脂肪细胞因子，参与糖、脂的代谢。人APN定位于3q27，该位点与T2MD和代谢综合征密切相关，近来发现这一区域是一个MD易感性位点〔10〕。血浆APN水平的下降与IR的进展程度相平行;低APN血症与高胰岛素血症密切相关;实验证明，APN缺乏或APN基因破坏后，介导的胰岛素信号转导减弱;显示严重的IR;当APN分泌恢复正常后，上述现象及IR都可得到逆转。说明APN能增加胰岛素的敏感性〔11〕。Yano等〔12〕用 APN、瘦素联合治疗可以完全逆转缺乏过氧化物酶体增殖体受体-γ(PPAR-γ)的脂肪萎缩小鼠的IR，但仅用瘦素只能部分改善IR。Kamon等〔13〕报道，与野生杂合子 APN基因缺乏小鼠(adipo+/2)相比，纯合子APN基因缺乏的小鼠 (adipo2/2)显示出更为严重的IR，证实了APN拮抗IR的作用。

3 APN介导IR的机制

APN可通过多种机制减轻IR。Yamauchi等〔14〕证实，在肌肉中APN激活 AMPK和PPAR-γ，增加脂肪酸的氧化，减少TG的含量，减轻肌肉中的 IR;在肝脏，APN同样激活 AMPK，下调葡萄糖-6-磷酸酶，减少肝脏葡萄糖的输出，也抑制磷酸烯醇丙酮酸激酶和葡萄糖-6-磷酸酶而减少肝脏糖异生作用，也促进肝脏和骨骼肌中糖和脂肪酸氧化。Chandrasekar等〔15〕在体内和体外试验均发现，APN刺激肌细胞中乙酰辅酶A羚化酶合成酶(ACC)的磷酸化，脂肪酸的氧化，葡萄糖的摄取和乳酸盐的生成都与AMPK的活化有关;当AMPK活性被抑制时，APN产生的这些效应也均被抑制。表明由APN刺激的葡萄糖利用和脂肪酸氧化可能是通过AMPK的介导完成的抗IR。APN能够增加胰岛素受体酪氨酸激酶和 p38丝裂原激活的蛋白激酶的活性，加速胰岛素受体底物1酪氨酸磷酸化，从而促进葡萄糖摄取。

4 影响APN对胰岛敏感效应因素

研究人员鉴别出一种与APN受体相关的蜂窝状蛋白质，能调节APN在脂肪酸氧化和葡萄糖吸收中的功能，并将这种新蛋白质命名为 APPL1。进一步研究表明，在肌肉细胞中，APPL1通过激酶通道来调节APN的胰岛素敏感效应，从而为研究APN功能和胰岛素敏感性机制提出了一种新途径。另外，APN与受体的亲和力同APN敏感性密切相关，细胞中AdipoR1或AdipoR2表达的改变将直接影响 APN作用的敏感性，并导致细胞对胰岛素敏感性发生相应的改变。Fasshauer等〔16〕观察3T3-L1脂肪细胞AdipoR2基因的表达，发现生长激素呈剂量和时间依赖性并且是可逆增加3T3-L1脂肪细胞AdipoR2基因的表达，使3T3-L1脂肪细胞中APN调节的胰岛素敏感性作用增强。李春霖等〔17〕通过对高脂饲养的IR大鼠脂肪组织的实验研究显示AdipoR1表达有下降趋势，吡格列酮不影响AdipoR1的表达，而软脂酸能显著降低肝细胞AdipoR2的表达，吡格列酮可以逆转该改变，提示吡格列酮可能是通过肝脏的AdipoR2而改善了APN的作用，增加胰岛素敏感性，进而改善IR状态。研究也发现，APN素增强胰岛素敏感性与自身分子结构，分子量有关。在IR的动物模型中应用APN，特别是其球端结构，能够改善胰岛素的敏感性〔18〕。对居住在非洲和欧洲的美国人进行的调查显示〔19〕，APN增加胰岛素敏感性与APN的分子量有关，低分子量的APN和APN三聚物与胰岛素敏感性呈负相关，而HMW的APN在其中呈正相关。

总之，APN是一种脂肪组织特异性蛋白。低APN血症与多种疾病相关。目前，APN在肥胖相关疾病中的临床意义已经确立。此外，APN与冠状动脉粥样硬化、高血压、心肌肥厚、心力衰竭等心血管疾病均相关。增强APN的分泌和作用可能成为治疗心血管疾病的方向之一。

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