KiSS-1/GPR54系统在雌性哺乳动物生殖中的作用

王 军,吕文发,娄玉杰

(1.吉林农业大学动物科学技术学院,吉林长春 130118;2.辽宁医学院畜牧兽医学院,辽宁 锦州121001)

哺乳动物的生殖过程是个中枢神经系统和内分泌系统调控的复杂生理过程,依赖于下丘脑-垂体-性腺轴(HPG)有规律、有节奏的相互协调和制约。2003年3个研究小组分别意外地发现KiSS-1/GPR54系统在人和小鼠初情期的启动上起着关键的“把门”作用[1-3],这一重大发现揭开了人们对哺乳动物生殖内分泌调控机制研究的新篇章。迄今为止,有关KiSS-1/GPR54系统对初情期启动的作用及其机制已经基本探明,然而KiSS-1/GPR54系统在发情周期、妊娠期和泌乳期间的作用还很少有报道。本文综述了KiSS-1/GPR54系统在哺乳动物初情期启动、发情周期、妊娠期和泌乳期间作用的新的研究进展,旨在为阐明KiSS-1/GPR54系统在雌性哺乳动物生殖中的作用提供参考。

1 KiSS-1/GPR54系统概述

KiSS-1基因是Lee等(1996)研究人黑瘤素细胞不同转移能力时发现并命名的,其具有抑制肿瘤转移作用。2001年,这个基因编码的产物kisspeptin被发现,它们是同一蛋白质前体的不同水解产物。KiSS-1基因编码的前体是由145个氨基酸组成的亲水性蛋白质,kisspeptin在体内被水解为54个氨基酸构成的分泌肽,称为 kisspeptin-54,kisspeptin-54经过不同蛋白加工形式能形成含有14、13或 10个氨基酸的产物,分别称为kisspeptin-14、kisspeptin-13和 kisspeptin-10,它们具有相似的生物学活性和功能,统称为kisspeptins[4]。G蛋白偶联 受体 54(G protein-coupledreceptor54,GPR54)是kisspeptins的受体,其与kisspeptins组成KiSS-1/GPR54系统。

2 KiSS-1/GPR54系统在初情期启动中的作用

自从2003年以来,人们对KiSS-1/GPR54系统在初情期启动中的作用进行了系统研究。对小鼠、大鼠、猴子和猪等多种动物的研究表明,KiSS-1和GPR54基因在下丘脑的表达呈发育性变化,且在初情期的表达量明显增加[4]。药理学试验发现,在小鼠和大鼠婴儿期和幼年期,脑室内灌注或静脉注射kisspeptins均能促进 GnRH、FSH和 LH的分泌[5-6],且重复注射kisspeptins可以使雌性大鼠提前达到性成熟[7]。体外试验显示,对kisspeptins起反应的GnRH神经元比例在初情期时显著增加,体内试验发现随着初情期的到来,kisspeptins促进LH分泌所需的剂量逐渐变小,且GPR54的膜外结合效率在初情期明显增加[5]。总之,现有的研究表明,KiSS-1/GPR54系统在哺乳动物初情期启动过程中起着关键的“把门”作用,就其作用机制而言,现在学者普遍认为,kisspeptins能够与GPR54结合,激活GnRH神经元,刺激GnRH的释放,进而促进FSH和LH的释放,启动初情期的到来。

3 KiSS-1/GPR54系统在发情周期中的作用

Roa等研究发现,在大鼠发情周期各阶段kisspeptin-10均能促进LH的分泌,其中排卵前的作用最大,而在间情期的作用最小。尽管在间情期的作用最小,但是敏感性反而增加,0.1 pmol/mL的kisspeptins在间情期就能促进LH的分泌,而在发情期则需要10 pmol/mL才能促进LH的分泌[8],这说明敏感性和最大作用可能有不同调节方式。对人的研究发现 kisspeptins也能促进月经周期各阶段 LH的分泌,并且也是在排卵前效应最大[9]。kisspeptins在排卵前的这种作用可能与LH峰有关,且给发情前期的大鼠注射kisspeptins抗体能阻止LH峰的出现[10],这些研究说明kisspeptins参与了排卵的调控。对发情前期和发情期期间下丘脑KiSS-1和GPR54基因表达规律的进一步研究有助于阐明这个问题。

在发情周期各阶段,kisspeptins对LH分泌的不同程度作用,可能与发情周期各阶段性腺类固醇激素水平的波动有关。虽然切除卵巢并不能阻止kisspeptins对LH分泌的作用,但是恢复性腺类固醇激素后却显著加强了kisspeptins的这种作用[8]。这表明KiSS-1/GPR54系统受性腺类固醇激素的正反馈调节,对排卵起着关键作用。有关其调控机制,研究发现在排卵前阻断雌激素受体α不仅能显著削弱kisspeptins对LH分泌的作用,而且能导致LH峰不出现和不排卵,而注射GnRH后能够恢复LH峰和排卵,且能够最大限度的提高LH的分泌[11]。这说明雌激素和雌激素受体α能正调控kisspeptin对GnRH/LH的促进作用,进而调节LH峰的出现和排卵。

4 KiSS-1/GPR54系统在妊娠期和泌乳期中的作用

研究发现孕妇血浆中kisspeptins浓度随着妊娠时间的延长而增加,妊娠早期、中期和末期分别为1 230 fmol/mL、4 590 fmol/mL 和9 590 fmol/mL,而分娩后第5天降到正常水平(7.63 fmol/mL)[12]。妊娠期间高水平的kisspeptins却伴随着低水平的促性腺激素,这与kisspeptins对促性腺激素分泌的促进作用相矛盾,其原因可能是kisspeptins的去极化导致的。但是对大鼠的研究发现在妊娠的中、后期,kisspeptin-10均能促进 LH分泌,且 LH对kisspeptins的灵敏度很高,在妊娠中期0.1 pmol/mL的kisspeptin-10就能促进LH分泌,这至少说明大鼠妊娠期间kisspeptins并没有发生去极化现象[8],其生理意义目前还不清楚,还需要深入研究。有研究表明kisspeptins与妊娠早期滋养层侵袭子宫有重要联系,其可能通过自分泌途径来调节滋养层侵入子宫[13]。此外,Yasuhiro等发现妊娠晚期人类胎儿肾上腺GPR54表达量比成年人高50倍,同时体外试验显示kisspeptin-54能显著增加胎儿肾上腺醛固酮的产量[14],这说明妊娠期高水平的kisspeptins可能与胎儿肾上腺醛固酮的产量有关。

对于泌乳期间KiSS-1/GPR54系统的表达规律,Roa等研究发现,泌乳期大鼠下丘脑KiSS-1基因的表达量与间情期类似[8],而 Yamada等利用RT-PCR和免疫组化技术对大鼠的研究表明,泌乳期间下丘脑弓状核上 KiSS-1基因表达量明显降低[15],这可能是由不同研究方法造成的。Yamada等研究的是特异神经核团上KiSS-1基因的表达量,而Roa等研究的是整个下丘脑的表达量,这种方法很有可能削弱特异神经核团上基因表达量的检测。下丘脑弓状核上KiSS-1基因的这种低表达很可能与泌乳期间促性腺激素轴被抑制有关。尽管泌乳期间LH的分泌被抑制,脑室内注射kisspeptins仍能促进LH的分泌,这说明泌乳期间kisspeptins仍有功能,然而与非泌乳期相比,kisspeptins的促进作用变弱,只有高剂量才能有作用[8,15]。这很可能是由于泌乳期间下丘脑GPR54基因表达量降低[15],进而导致对外源kisspeptins敏感性降低造成的。

5 结语

自从2003年以来,尽管对KiSS-1/GPR54系统在雌性哺乳动物生殖中作用的研究在短时间内取得了很大的进展,但仍有很多问题需要深入研究。目前,对KiSS-1/GPR54系统的研究多集中在初情期阶段,而对发情周期、妊娠期和泌乳期阶段KiSS-1/GPR54系统的表达和功能研究还较少。例如,KiSS-1/GPR54系统对排卵的作用机制是什么?妊娠期血浆中高水平kisspeptins的功能是什么?泌乳期间下丘脑KiSS-1基因表达下调是如何实现的?这些问题都有待于深入研究。总之,KiSS-1/GPR54系统在雌性哺乳动物生殖各阶段中的作用及其机制还有很多问题未解决,但我们相信随着研究的深入,人们将会进一步揭示KiSS-1/GPR54系统在雌性哺乳动物生殖中的作用,并使它在哺乳动物生殖调控、人类相关疾病诊断和医学临床中得到更广泛应用。

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