1例传染性单核细胞增多症合并扁桃体细菌及真菌混合感染患者的药学监护

宋 菲，邢 颖（北京积水潭医院，北京市 100035）

本文通过药师对1例传染性单核细胞增多症（以下简称“传单”）患者全程治疗的监护，总结经验教训，反思在病毒感染性疾病的治疗中，如何针对合并细菌、真菌感染合理用药，避免过度用药，为今后临床治疗、用药提供一些有益的参考。

1 病例概况

患者女，21岁，因患“传单”合并化脓性扁桃体炎在急诊观察室行输液治疗。就诊时体温38.5℃，心率106次/min，扁桃体Ⅱ°红肿，颈部淋巴结肿大，实验室检验显示:白细胞（WBC）4.19×109·L－1，正常；淋巴细胞、单核细胞相对值分别为58%、13%，均超过正常值，并出现异型淋巴细胞14%；肝功能超过正常值:丙氨酸氨基转移酶（ALT）57 IU·L－1、天门冬酸氨基转移酶（AST）84 IU·L－1。在急诊观察室医师和药师讨论后决定:静脉滴注阿莫西林/克拉维酸钾2.4 g，bid及保肝药、退烧药治疗。

急诊观察室输液3 d后体温逐渐下降至37.6℃，咽痛减轻。输液4～6 d，体温又回升到37.6～38.6℃，昼低夜高；扁桃体肿胀加剧，其上布满“白苔”。实验室检验显示:WBC升至15.22×109·L－1，肝功能升高更为显著（ALT 298 IU·L－1、AST 218 IU·L－1）。在急诊观察室输液6 d后，因病情未见好转住院。

住院当天停输阿莫西林/克拉维酸钾，改输盐酸莫西沙星0.4 g，qd；2 d后医师考虑“传单”合并扁桃体化脓，病原可能为溶血性链球菌感染所致，故加用青霉素G 480万IU，q8 h静脉滴注。

入院5 d后，患者仍感扁桃体肿胀、疼痛剧烈，查体温38.5℃，扁桃体Ⅲ°肿大，上有大量白苔，阻塞气道90%，已无法见到悬雍垂，精神、食欲差。同时患者在输注莫西沙星期间自感输注血管疼痛，内耳疼痛，头痛等不适症状。药师认为，患者咽部一直存在“白苔”，局部疼痛明显，不排除为使用广谱青霉素后引起的局部真菌感染，故建议进行局部细菌学检查。住院第5天做扁桃体的咽拭子镜检见到菌丝、孢子且非常活跃，培养显示大量白色念珠菌。故停用盐酸莫西沙星，加用氟康唑注射液200mg，qd。为提高抗真菌效果，药师提出合用大蒜素注射液60mg，qd。考虑“传单”可引起肝功能升高，且合用氟康唑注射液，故应随时监测肝功能。换药当天，患者即感咽喉肿痛减轻，食欲好转，但体温仍＞38.0℃。

入院后第6天，医师考虑患者体温仍然持续较高，故停用青霉素G，换用注射用美罗培南0.5 g，q8 h。

入院后第7天，患者扁桃体上覆盖的白苔连同坏死组织开始脱落，肿胀逐渐消退。体温降至38.0℃以下。

入院第11天，停用美罗培南注射液，换用注射用头孢米诺钠降阶梯序贯治疗。

入院第15天，停用氟康唑注射剂和大蒜素注射剂，改口服氟康唑150mg，qd，继续服用至患者体温降至正常出院。

2 病例分析

“传单”是由EB病毒所致的急性自限性传染病。其临床特征为发热、咽喉炎、淋巴结肿大、外周血淋巴细胞显著增多并出现异常淋巴细胞。患者的临床症状及实验室检验结果，均符合“传单”表现，诊断明确。

本病无特异性治疗，以对症治疗为主，患者大多能自愈。当并发细菌感染时，如咽部、扁桃体的β溶血性链球菌感染可选用青霉素G、红霉素等抗生素。

2.1 抗生素的初始治疗抉择问题

患者就诊时WBC较低，扁桃体红肿，高烧，考虑有合并细菌感染的可能性，所以行阿莫西林/克拉维酸钾输液治疗。在使用抗生素的前3 d体温有所下降，症状有缓解趋势，说明抗生素治疗有效。但之后3 d体温不再继续下降，扁桃体持续肿大、疼痛，白苔遍布扁桃体表面，再结合患者咽部白苔、咽痛等症状，药师分析不排除真菌感染的可能性，及时建议医师调整治疗方案。文献报道应用抗菌药后可破坏宿主自身的正常菌群生态平衡，而诱发真菌感染[1]。一项实验表明:继发真菌感染前应用的抗菌药以青霉素类和头孢类为主，白色念珠菌检出例次居首位且呼吸道是感染发生最多的部位[2]。阿莫西林/克拉维酸钾属广谱抗生素，极易打破正常菌群的平衡，促使定植在咽部的真菌繁殖。

2.1.1 青霉素类抗生素的选择问题。“传单”多合并扁桃体的溶血性链球菌感染，所以在治疗时一般选用青霉素类药控制细菌感染。在初次用药选择时，药师提出:我院常用的广谱青霉素为氨苄西林、阿莫西林和哌拉西林。因为氨苄西林出现皮疹的不良反应发生率较高为1%～6%，而“传单”的个别病例可能会出现斑丘疹等症状，所以“传单”患者尽量避免使用易产生药疹的药物[3]；哌拉西林属于抗绿脓杆菌效果好的药物，也不宜选用。故药师建议采用阿莫西林/克拉维酸钾治疗，建议被医师采纳。

2.1.2 抗生素给药时间合理性问题。所选阿莫西林/克拉维酸钾为时间依赖性抗生素，其杀菌效果主要取决于血药浓度超过所针对细菌的最低抑菌浓度（MIC）的时间，与血药峰浓度关系不大。故其给药原则:应缩短间隔时间，使24h内血药浓度高于致病菌MIC至少60%。

此药用法为2.4 g，bid，为达到最佳治疗效果，应将每天2次的输注时间尽量拉开，均衡分配。但由于急诊观察室护士工作时间安排所限，一般第1次输注安排在早晨9∶00，第2次输注在下午2∶30，间隔时间只有4 h左右，而第1天与第2天的输液间隔时间竟达18 h之久，这种不规范的输液方式使抗生素在很长一段时间无法达到有效血药浓度，极易产生细菌耐药，在药师的建议下，将第2次给药时间移后。

2.1.3 青霉素类抗生素使用疗程的探讨。患者在输注阿莫西林/克拉维酸钾第3天的实验室检验结果已显示WBC 10.69×109·L－1，较前2 d有显著升高，表明感染没有得到有效控制，患者原有的各种症状没有明显改善，且扁桃体上开始覆盖一层“白苔”，并误认为是扁桃体化脓时的脓苔。回顾性病历分析:患者在急诊观察室的第3～4天时已出现二重感染迹象，但当时并未考虑到扁桃体真菌感染的可能性。于是又继续使用阿莫西林克/拉维酸钾3 d，造成用药疗程相对过长。

如果用药效果不理想，及时进行咽拭子镜检和细菌培养检验，明确感染源，针对性选药，将能获得满意疗效。

2.2 环境、机体因素对本病的影响

真菌感染属条件与机会致病菌，年龄大、脏器功能衰退、机体免疫屏障和免疫功能低下都是易感人群[4]。急诊观察室及病房患各种疾病患者较多，环境恶劣，空气质量差；尤其是对于由于自身免疫力较差而患“传单”的患者，极易造成交叉感染。药师在查房时建议:鉴于患者免疫力较差，可给予胸腺肽等药物，医师采纳了药师的建议。

2.3 重视获得病原学证据

患者入院前曾使用过大环内酯类和加酶抑剂的β-内酰胺类抗生素，入院后又使用莫西沙星效果不佳，抗生素的选用一直处于经验性应用，未及时进行相关实验室检查以判断感染原因。患者使用4 d盐酸莫西沙星病情逐渐加重，且患者诉扁桃体剧烈疼痛，覆盖的“白苔”阻塞气道。经临床药师反复建议，进行了2次咽拭子细菌培养，结果显示覆盖在扁桃体上的“白苔”是生长非常活跃的白色念珠菌。医师和临床药师对病情进行评估，根据检验结果及时选用了抗真菌药氟康唑和大蒜素注射液输注，同时使用碳青霉烯类抗生素美罗培南以加强抗细菌作用。改变治疗方向的第2天，患者体温开始下降。所以考虑患者后期的体温持续不降是真菌和细菌的混合感染所致。

2.4 积极预防肠道二重感染

一项研究表明，抗生素相关性肠炎（AAC，antibiotic-associated colitis）发生有六大危险因素，分别是年龄大、禁食、病重、抗生素种类多、抗生素应用时间长、抗酸剂应用[5]。该患者自述平日免疫力较低，持续高烧，整体状况不佳，病情较重，又使用过多种抗生素且疗程较长，属AAC高发人群。为避免AAC的发生，从入院开始临床药师建议同时口服微生态制剂进行肠道保护，医师接受建议。患者在整个住院期间未发生与使用抗生素相关的肠道菌群失调。

2.5 治疗期间慎用激素

“传单”患者如咽部、喉头有严重水肿，出现神经系统并发症、血小板减少性紫癜、心肌炎、心包炎等，使用肾上腺皮质激素可改善症状，消除炎症。患者咽部水肿不明显，咽部阻塞以“白苔”为主，2次咽拭子细菌培养均显示为真菌活跃，所以考虑局部扁桃体的肿胀为真菌感染所致，并非咽部、喉头水肿严重。若选用糖皮质激素会降低免疫反应，使口腔内定植的真菌大量繁殖，对于明确真菌局部感染的患者，更不宜使用[6]。有文献报道，长期吸入糖皮质激素的哮喘患者，真菌性食道炎的发病率相对较高[7]。根据上述依据，药师及时提出停止局部应用激素进行雾化治疗，以防激发真菌继续繁殖，加重病情。

3 药学监护要点

此病例属原发“传单”合并扁桃体化脓继发扁桃体真菌感染的较特殊病例，患者同时联合病毒、细菌、真菌感染，临床较少见。虽诊断经验不足，但在医师和药师的相互协作下最终成功治愈疾病。整个治疗过程的几个关键点值得我们在今后的工作中予以关注:（1）“传单”多发生在婴幼儿人群，虽偶发青年患者，仍应考虑其机体免疫力十分低下的危险因素，警惕急诊观察室的交叉感染和因用药不当带来的继发感染。（2）在事先无条件判断感染属性时，凭经验使用抗菌药物应严格规范使用，确保足量、按时、正确给药。（3）用药过程中应随时关注药品不良反应的发生，同时注意疾病本身症状与不良反应症状的区分，以避免对患者造成不必要的伤害。（4）“传单”为EB病毒感染所致，只有在有细菌感染的指征时才应用抗生素。应用抗生素的疗程应根据感染症状确定，不宜过长，避免诱发真菌感染。（5）应仔细观察患者的感染灶，疗效不佳时应积极寻找病原学证据。（6）有针对性地应用抗生素。抗菌药的选择应以药敏试验、咽拭子细菌培养等结果为依据，避免多种抗菌药长期经验性使用。（7）在没有明确指征的情况下应避免局部应用糖皮质激素，以免加重真菌感染。

[1]Aoun M，Crokaert F，Paesmans M，et al.Imipenem versustargeted therapy in cancer patients[J].Int J Antimicrob Agents，1998，10（4）:263.

[2]常红霞，张明华.抗菌药继发真菌感染31例病例报告分析[J].中国药物应用与监测，2008，5（1）:61.

[3]Fields DA.Methicillin rash in infectious mononucleosis[J].West J Med，1980，133（6）:521.

[4]余 兰，李腊梅，程向群，等.肿瘤患者深部真菌医院感染现状调查[J].中华医院感染学杂志，2003，13（2）:116.

[5]李雪梅，杨丽娟，张 萍.引起抗生素相关性肠炎危险因素的临床研究[J].中国药房，2009，20（32）:2532.

[6]王晓兰，刘海兵.喉真菌病的治疗与护理[J].四川医学，2008，29（10）:1447.

[7]Aun MV，Ribeiro MR，Costa Garcia CL，et al.Esophageal candidiasis-an adverse effect of inhaled corticosteroids therapy[J].J Asthma，2009，46（4）:399.