阿司匹林用于糖尿病的循证和机制研究

刘文义，王莉丽（山东枣庄矿业集团枣庄医院，枣庄市 277100）

阿司匹林在2型糖尿病防治中具有重要作用，多项临床试验证明阿司匹林可以有效预防包括卒中、心肌梗死在内的心脑血管事件。阿司匹林抗血栓形成的作用主要是通过抑制环氧酶，阻断血小板血栓烷A2（TXA2）的生物合成进而抑制TXA2依赖的血小板聚集。现有研究[1]证明，阿司匹林可以增加正常人血小板上内皮型NO合酶（eNOS）的活性来增加NO的产生，从而发挥抗血小板聚集的作用。阿司匹林可以抑制环氧化酶-2（COX-2），减少人前列腺素E2（PGE2）的合成，还可以抑制多种炎症因子，减轻胰岛局部炎症而发挥作用。

1 阿司匹林预防糖尿病患者血栓性事件的循证之路

阿司匹林的一级预防研究分别为内科医师健康研究（Physicians’Health Study，PHS）、高血压最佳治疗研究（The Hypertension Optimal Treatment，HOT）、一级预防方案（The Primary Prevention Project，PPP）、女性健康研究（WHS）、糖尿病视网膜病变早期治疗研究（ETDRS）、动脉粥样硬化时间研究（J-PAD）等。这些研究证实了阿司匹林在预防血栓性事件发生或死亡上安全、有效，显示了良好的降低心脑血管事件的效果和安全性。

PHS[2]是阿司匹林一级预防的里程碑研究，旨在确定小剂量阿司匹林能否减少心血管疾病的死亡率。在PHS中，阿司匹林组心肌梗死发生率显著降低了44%；致死性和非致死性心肌梗死发生率均显著下降，其中致死性心肌梗死的死亡率降低了66%（P＝0.007）；阿司匹林可使糖尿病患者首次心肌梗死相对危险降低61%。

ETDRS[3]研究是一个混合了一级预防和二级预防的大型随机临床对照研究，共纳入3 711例1型、2型糖尿病患者，其中阿司匹林治疗组口服阿司匹林325 mg·d－1，随访5年。结果显示，阿司匹林组心肌梗死危险显著下降28%[相对危险度（RR）为0.72，95%可信区间（CI）为（0.55－0.95）]。

HOT[4]是一项大型随机临床对照研究，其评价了高血压患者最佳降压标准及阿司匹林对高血压患者心脑血管事件预防的疗效，其中阿司匹林治疗组口服阿司匹林75 mg·d－1，平均随访3.8年。结果显示，阿司匹林使心血管事件危险降低15%（P＝0.03），心肌梗死危险降低36%（P＝0.002）。糖尿病亚组分析也得到了相似的结果。该试验同时指出，收缩压＜160 mmHg（1 mmHg＝133.32 Pa）的患者使用阿司匹林是安全的。

2003年，Diabetes Care发表了对1 031名糖尿病患者的PPP[5]，结果显示服用小剂量阿司匹林可使糖尿病患者心血管事件危险降低10%。

WHS[6]是阿司匹林针对女性最大规模的随机、双盲、安慰剂对照研究。治疗组口服阿司匹林100 mg，隔天1次，随访10年。结果显示，阿司匹林使健康女性首次卒中发生率降低17%，其中缺血性卒中下降24%，短暂性脑缺血发作下降22%，而出血性卒中的风险未增加。其中，糖尿病亚组卒中发生率降低54%（P＝0.01），脑梗死发生率降低58%（P＝0.01）。对≥65岁老年女性的亚组分析结果显示，阿司匹林使首次心脑血管事件危险降低26%，其中心肌梗死危险降低34%，缺血性卒中危险降低30%，均与安慰剂组有显著性差异（P＜0.05）。

日本糖尿病患者J-PAD是第一项在亚洲人群中进行的大规模阿司匹林一级预防研究，共纳入2 539例30～85岁无动脉粥样硬化性疾病史的2型糖尿病患者，同步进行降糖、调脂、降压等治疗，平均随访4.73年。结果显示，小剂量阿司匹林（81～100 mg·d－1）可使2型糖尿病患者首次致死性心脑血管事件风险发生率降低90%[HR＝0.10，95%CI（0.01－0.79），P＝0.003 7]，使≥65岁的糖尿病患者亚组的主要终点事件发生率降低32%（P＝0.047）。

抗血小板治疗预防高危患者死亡、心肌梗死及卒中的随机临床试验协作荟萃分析（ATC荟萃分析）[7]总结了287项阿司匹林二级预防的临床试验结果。荟萃分析显示，小剂量阿司匹林使严重血管事件降低1/4，非致死性心肌梗死降低1/3，非致死性卒中降低1/4，血管性死亡降低1/6；阿司匹林长期使用的最佳剂量为75～150 mg·d－1[1]。

国内研究[8]表明，短期使用阿司匹林获益不大，长期坚持服用小剂量阿司匹林可以减少糖尿病患者冠心病事件的发生。小剂量阿司匹林（100 mg）在有心血管疾病危险因素的糖尿病患者中使用，与不用阿司匹林的对照组比较，1年内心血管事件发生情况差异无统计学意义（χ2＝0.84，P＞0.05）；随访3年后，2组比较有显著性差异（χ2＝4.18，P＜0.05）；随访5年后，2组比较有显著性差异（χ2＝5.33，P＜0.05）。

2 阿司匹林用于糖尿病的机制研究

2.1 阿司匹林对血小板的影响

影响糖尿病患者的预后和降低其生活质量的主要因素是血管并发症，它是糖尿病患者致死致残的最重要原因。目前研究[9]认为，血小板的高活性状态是糖尿病血管病变的一个重要因素。血小板功能在糖尿病动脉粥样硬化、急性心肌梗死等发生中有重要作用。血小板活化、黏附、聚集于血管内皮损伤部位，释放生长因子，促进平滑肌增殖，导致动脉粥样硬化，引起糖尿病大血管病变；血小板的高黏附、高聚集状态造成微循环淤滞，导致组织缺氧，又可引起糖尿病的微血管病变[10]。因此，在2型糖尿病早期，有效的抗血小板活化治疗对于预防糖尿病血管病变的发生、发展具有积极的临床意义。在正常生理状态下，血小板的活性受多种因素的调节，NO是其中重要的调节因子之一，它是由NO合酶（Nitric oxide synthase，NOS）催化L-精氨酸而来，具有调节血管张力、抑制血管平滑肌增殖、单核细胞黏附聚集、抗血小板聚集等作用。

有研究[11，12]表明，糖尿病患者血小板上eNOS活性明显低于正常人，说明eNOS活性在糖尿病心血管并发症的发生、发展中可能起着重要作用。研究[1]显示，阿司匹林能通过激活正常人的血小板eNOS的活性，增加NO的合成，抑制血小板聚集，发挥对血管内皮的保护作用。

阿司匹林改善血小板eNOS功能的作用呈浓度依赖性，随着阿司匹林浓度的增高，其作用越明显。崔伯塔等[13]的试验以2型糖尿病患者为研究对象，用不同浓度的阿司匹林（25、50、100 μmol·L－1）处理血小板后，检测其 eNOS 的功能。25 μmol·L－1阿司匹林处理后，与对照组比较，有降低血小板聚集率、增加eNOS活性、提高环磷酸鸟苷（cGMP）含量的趋势，但两者无显著性差异（P＞0.05）；而50 μmol·L－1的阿司匹林处理后，其血小板聚集率明显降低，eNOS活性、cGMP含量明显增加，差异有统计学意义（P＜0.05）；100 μmol·L－1的阿司匹林处理后，其作用更加明显（P＜0.01）。

2.2 阿司匹林对外周血白细胞诱导型NO合酶（iNOS）mRNA和胰岛细胞iNOS表达的影响

iNOS的表达和NO的生成被认为是链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病发生过程中导致B细胞破坏的中心环节，NO可以通过多种途径损伤B细胞。

李文通等[14]将STZ糖尿病大鼠给予肠溶阿司匹林灌胃，1个月后胰岛iNOS阳性细胞及外周血白细胞iNOS mRNA阳性细胞表达率明显降低（P＜0.05），血糖水平明显下降（P＜0.05），血浆胰岛素水平明显升高。表明阿司匹林可以通过抑制iNOS的表达，降低血糖水平，减轻胰岛B细胞的损伤。实验中还发现，外周血白细胞iNOS mRNA与胰岛B细胞iNOS表达的变化呈正相关。因此，临床上可以通过检测外周血白细胞iNOS mRNA的变化判断胰岛中iNOS的表达，推测胰岛的炎症反应。

2.3 阿司匹林对2型糖尿病患者炎症因子的影响

2型糖尿病是一种炎症疾病，被看作是一种低度炎症反应和免疫性疾病。炎性标志物增高与2型糖尿病的发生、发展及各级血管意外的发生有非常重要的关系。在2型糖尿病的炎症机制研究中涉及多种炎症因子，如白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、Von Winllebrand因子、脂联素、第Ⅷ因子、纤维蛋白原及C反应蛋白（CRP）等。Cai等[15]发现和报道了炎症反应信号和肥胖发病及胰岛素抵抗的关系，并论证了阿司匹林对肥胖型糖尿病患者或胰岛素抵抗的治疗作用机制，认为IKK-b蛋白是炎症通道的中心蛋白，其被激活是肥胖、高脂肪饮食导致胰岛素抵抗的根本原因。阿司匹林通过抑制IKK-b这个中心蛋白质而逆转肥胖和高脂饮食导致的胰岛素抵抗。

CRP是反映各种急慢性炎症的急性时相蛋白。IL-6是一种多功能的细胞因子，可由B淋巴细胞、T淋巴细胞、单核细胞等多种细胞产生，在免疫和炎症反应中发挥重要作用。2型糖尿病患者血清CRP水平增高与胰岛素抵抗、胰岛素敏感性降低及高血糖所致的高IL-6有关，可致血管内皮细胞损伤，血栓形成，促进早期动脉硬化发生[16]。增高的血清CRP水平可促进终末产物修饰血管壁蛋白，引起血管壁增厚和弹性下降，导致各级血管意外发生。王亮等[17]研究发现，2型糖尿病组与正常组比较，血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平显著升高（P＜0.05）；小剂量肠溶阿司匹林治疗组治疗16周后hs-CRP水平较治疗前显著降低（P＜0.05）。

TNF-α主要由激活的巨噬细胞分泌，通过直接作用于特殊受体产生其他介质，如IL-1、IL-6、前列腺素等，参与炎症及免疫病理过程，TNF-α与胰岛素抵抗的形成和2型糖尿病的发生存在一定的关系，还与血清胰岛素水平及糖类、脂类代谢密切相关。Winkler等[18]测定了2型糖尿病患者、肥胖者及正常人的血清TNF-α免疫活性浓度及生物活性，发现肥胖者与2型糖尿病患者TNF-α浓度和生物活性均较正常人显著升高。它与2型糖尿病的胰岛素抵抗和B淋巴细胞功能缺陷的发生、发展有密切关系。TNF-α可通过诱导葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）基因的转录活性和抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性而增加胰岛素的抵抗。因此，如果抑制了炎症因子TNF-α的释放，便可能改变TNF-α细胞受体对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗症状。孔凡华等[19]的研究表明，阿司匹林能有效降低2型糖尿病大鼠脂肪细胞TNF-α mRNA表达和血糖、血脂、血清胰岛素的浓度，其作用机制可能是通过抑制炎症因子释放而改善了胰岛素抵抗状态。

蒋晓真等[20]将82例2型糖尿病患者分为2组，均给予常规降糖和降压治疗，试验组患者加服阿司匹林100 mg·d－1，观察1年。治疗1年后，2组患者空腹血糖（FBG）和糖化血红蛋白（HbA1c）均明显下降（P＜0.01），试验组FBG下降幅度明显大于对照组（P＜0.01）；试验组血清胰岛素和胰岛素抵抗指数也明显下降（P＜0.01）；试验组hs-CRP、IL-6和TNF-α下降幅度明显大于对照组（P＜0.01）。表明阿司匹林能降低2型糖尿病患者的炎症因子水平，改善患者的炎症反应和胰岛素抵抗。

2.4 阿司匹林对糖尿病肾病（DN）转化生长因子-β1（TGF-β1）表达的影响

黄映红等[21]的研究结果显示，DN大鼠的尿微量白蛋白（M-Alb）、溶菌酶（lys）排出以及肌酐清除率（Ccr）较正常大鼠均明显增加（P＜0.05），阿司匹林治疗后，尿lys排出以及Ccr比未经治疗的DN大鼠均明显减少（P＜0.05），提示阿司匹林可使DN患者的Ccr降低，减轻DN早期肾小球高灌注、高滤过改变，其降低溶菌酶的作用可保护肾小管功能，延缓肾小球硬化进展。DN大鼠肾脏皮质内肾小球细胞因子TGF-β1免疫组化染色强度明显高于正常组（P＜0.01），经阿司匹林治疗6周后TGF-β1明显下降。阿司匹林治疗组病理和电镜显示，肾小球系膜区基质增生程度较DN未治疗组明显减轻，进一步证实阿司匹林对DN肾脏有保护作用。

3 合理应用阿司匹林

糖尿病患者血小板水平处于高度激活状态，血管内皮损伤部位的前列环素2（PGI2）合成减少，血管对肾上腺素的敏感性增强，使糖尿病患者的血小板更易聚集。因此，抗血小板治疗在糖尿病患者血栓性事件的防治中显得尤为重要。大血管并发症（血栓性疾病）是糖尿病患者的主要危害之一，伴有大血管病变的2型糖尿病患者体内血栓素的水平更高。除抗血小板聚集作用外，阿司匹林还可抑制炎性因子、过氧化物酶等，通过抗炎和抗氧化作用，起到抑制动脉粥样硬化进展的作用。

基于上述循证医学试验及机制研究，阿司匹林在糖尿病患者中得到广泛应用。《美国糖尿病联合会（ADA）指南》（2008年）和《中国2型糖尿病防治指南》（2007年）进一步肯定了阿司匹林一级预防在糖尿病患者心脑血管事件防治中的重要地位。对于40岁以上、无禁忌证的糖尿病患者推荐使用阿司匹林；对于30～40岁合并任一心血管疾病危险因素的糖尿病患者，也推荐使用阿司匹林；推荐剂量为100（75～162）mg·d－1，长期使用。

阿司匹林的主要风险在于胃肠道出血，且呈剂量依赖性。正确应用阿司匹林可遵循以下3个原则[22]：首先，在用药前充分评估抗血栓和出血的获益/风险比，只有10年冠心病风险≥10%且无禁忌证的人群才考虑选用阿司匹林。其次，应选用精确肠溶制剂并在必要时加服胃黏膜保护药或H2受体拮抗药。精确肠溶片只能在碱性肠液（pH 6～7）中释放并缓慢吸收，使血浆峰值水平时间延迟到60 min以上，可以减轻胃、十二指肠的刺激症状达60%以上。但对于急性期患者首剂阿司匹林推荐采用普通片剂，以迅速对血小板产生抑制作用。第三，避免药物间的相互作用。如，阿司匹林与糖皮质激素合用可能使胃肠出血加剧，与碱性药物（如碳酸氢钠）合用可促进排泄而降低疗效等。

阿司匹林的抗血小板作用在人群中的反应并不一致，在口服常规剂量阿司匹林的患者中，部分患者仍发生血栓栓塞事件，称之为“阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）”。AR可能与血小板激活的替代途径、阿司匹林对血栓素的生物合成不敏感、药物间的相互作用以及阿司匹林剂量过低等因素相关。也可能与单核巨噬细胞合成前列腺素H2，以及环氧化酶-1的基因多态性或变异有关。李慧娟等[23]的研究发现，在服用常规剂量阿司匹林的2型糖尿病患者中，AR的发生率为5.8%，合并脂代谢异常的糖尿病患者易发生AR。

综上所述，临床应按照适应证正确应用药物，同时还应加强疗效和不良反应的监测。

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