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干扰素γ通过抑制SIRT1转录使能量消耗和代谢内稳态受损

慢性炎症损害新陈代谢的内稳态是2型糖尿病的重要发病机制。促炎细胞因子干扰素γ(IFN-γ)是炎症-新陈代谢循环通路的组成部分。一个由中日科学家组成的小组发现，IFN-在转录水平抑制SIRT1的表达和活化，从而阻断了细胞内有关新陈代谢和能量消耗的基因表达。进一步的分析发现IFN-γ需要class II transactivator(CIITA)来抑制SIRT1的转录。一旦被IFN-γ诱导，CIITA立即在HIC1超甲基化作用下被募集到SIRT1的启动子部位，并使围绕在SIRT1近段启动子的核心组蛋白发生脱乙酰基作用，从而促进SIRT1的转录下调。沉默CIITA或者HIC1基因后，用IFN-γ处理骨骼肌细胞仍可使SIRT1恢复活性并使新陈代谢相关基因表达上调。综上所述，骨骼肌细胞通过IFN-γ/HIC1/CIITA轴抑制SIRT1转录导致新陈代谢紊乱。

Nucleic Acids Res，2011，Nov 7.［Epub ahead of print］doi:10.1093/nar/gkr984(唐清亮)

Toll样受体4变异可减弱阿尔茨海默病模型小鼠的神经胶质细胞活化，增加Aβ沉积并加重认知缺陷

Aβ沉积作为阿尔茨海默病(AD)的一个病理特征，与小胶质细胞的激活同时出现。在AD的发病机制中，激活的小胶质细胞的作用仍存在争议:它们可能通过吞噬作用清除Aβ沉积物，也可能通过释放炎性细胞因子和细胞毒性物质而起致病作用。美国科学家之前证实小胶质细胞可以被Toll样受体(TLRs)所激活。一个年龄在14～16个月的由于TLR4变异导致功能缺失的纯合子AD小鼠突变模型与TLR4野生型的AD小鼠模型相比，Aβ沉积物以及脑中缓冲区可溶性的Aβ均增加。为了证实AD早期TLR4的信号可以引起Aβ沉积，活化和募集小胶质细胞，他们选用AD小鼠模型，发现在5个月时(此时Aβ异常沉积刚刚开始)，不管有无TLR4突变，AD模型小鼠脑内的Aβ量并无差异，但是在TLR4突变的AD模型小鼠(TLR4M Tg)，其小胶质细胞的活化程度低于TLR4野生型AD模型小鼠(TLR4W Tg)。到9个月时，与TLR4W Tg的小鼠相比，TLR4M Tg小鼠的Aβ沉积增多，可溶性Aβ增多，这与认知功能减退以及海马IL-1β、CCL3、和CCL-4的表达水平减退相关。TLR4的突变减弱了单核细胞中Aβ诱导的IL-1β、CCL3和CCL4的表达。以上研究结果表明，TLR4不仅参与发起Aβ的沉积，并且在沉积开始时，小胶质细胞通过TLR4信号通路被激活，以减少Aβ沉积，防止由Aβ介导的神经毒性引起的认知功能损伤。本实验第一个证实了淀粉样变性早期小胶质细胞的活化依赖于TLR4。

J Neuroinflammation，2011，8:92(行妍妍)

树鼩背侧纹状体的神经化学特性

纹状体是基底神经节的重要组成部分，与运动和认知功能相关。已知的纹状体疾病有亨廷顿氏症、Tourette综合征、强迫症和分裂症等。为了研究这些不同的纹状体病变，人们使用了包括啮齿动物和非人类灵长类动物在内的不同动物模型。但是啮齿类动物缺乏形态结构的复杂性(例如，缺乏明确界定的尾状核和壳核)，使得这些研究结果很难转化为人类范式的数据。灵长类动物，尤其是高级灵长类动物是与人类最接近的模型，但在研究中使用这些动物存在不断增加的限制。美国科学家发现树鼩(Scandentia)是一种在纹状体的解剖学和功能上与人类很相似的非灵长类动物。虽然树鼩的大脑解剖只能在特定的大脑区域做详细观察，但进化遗传研究提供的大量数据证实树鼩是最接近灵长类动物的群体之一。在形态学上，树鼩纹状体类似于灵长类动物的纹状体，拥有一个分离的尾状核和壳核的内囊，但其神经化学成分却鲜为人知。本文报道美国科学家通过分析钙结合蛋白的表达，使用免疫组化法标记钙结合蛋白、酪氨酸羟化酶和乙酰胆碱酯酶，分析树鼩的纹状体类似物和基质结构的存在和分布，并通过免疫组化法观察谷氨酸脱羧酶和高尔基体浸染来研究γ-氨基丁酸(GABA)能系统。结果表明，树鼩背侧纹状体大多数研究标记物的分布与灵长类动物呈现惊人的相似之处，而与啮齿动物纹状体存在一些显著的区别。

Front Neuroanat，2011，5:53(行妍妍)

轻度认知缺损者及阿尔茨海默病病人脑脊液的TACE活性及可溶性TNF受体水平升高

炎症在阿尔茨海默病(AD)发病机制中起重要的作用，促炎因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)通过调节TNF受体即TNFR1和TNFR2影响多种信号传导通路。TNF-α转换酶(TACE)不仅能裂解TNF-α前体分子产生可溶性TNF-α，也能裂解TNF受体。研究显示TNFR1和TNFR2二者皆能在TACE作用下从细胞表面脱落转变成可溶性的形式(sTNFR1和sTNFR2)。已知AD患者脑组织和脑脊液中TNFR1和TNFR2的表达出现了明显的变化。AD模型小鼠由于TNFR1基因缺失，可通过β分泌酶(BECE1)的调节使Aβ生成和淀粉样斑块减少。最近科学家检查了32例AD患者和27例年龄匹配的健康人脑脊液中TACE的活性，发现AD患者该指标明显高于健康对照者。他们还发现与年龄和性别相匹配的健康对照者相比，AD患者脑脊液中经TACE裂解的sTNFR1和sTNFR2的水平更高。sTNFR1与sTNFR2的水平呈正相关(rs=0.567～0.663，P＜0.01)。sTNFR1和sTNFR2的水平也和TACE的活性呈正相关(rs=0.491～0.557，P＜0.05)。对47例轻度认知缺损受试者(可认为是临床前期的AD患者)进行检查，发现其脑脊液中的TACE活性及sTNFRs水平明显高于AD患者，提示脑脊液中TACE活性及sTNFRs水平的改变是AD病程的早期事件。TACE和sTNFRs可作为诊断AD和轻度认知缺损的潜在候选标志物。

Mol Neurodegener，2011，6:69(逯 丹)

在多种神经退行性疾病中颗粒空泡变性与海马区tau蛋白磷酸化聚集有相关性

颗粒空泡变性指在胞质内形成双层膜结构的内含有致密电子颗粒的空泡，是阿尔茨海默病(AD)病理学特征的标志物之一。研究证实当磷酸化tau蛋白开始聚集形成早期神经纤维缠结时，颗粒空泡变性就出现在AD患者海马区的椎体细胞中。日本科学家通过对4例AD患者、24例患各种神经退行性疾病的患者和9例非神经退行性疾病患者做尸体解剖检查，运用免疫组织化学染色技术和共焦显微镜检测颗粒空泡变性的蛋白标志物。结果显示，在非AD神经退行性疾病患者中，随着海马区磷酸化tau蛋白的不断集聚，出现颗粒空泡变性的神经元显著增多，在细胞水平上，出现颗粒空泡变性的神经元内可检测到磷酸化的tau蛋白，提示在各神经退行性疾病中颗粒空泡变性的出现与海马区tau蛋白磷酸化集聚是有相关性的。虽然对于非AD神经退行性疾病来说，磷酸化tau蛋白出现在含颗粒空泡变性的神经元尚难与因年龄增长而出现的磷酸化tau蛋白增多相鉴别，但这种病变的出现决非偶然，可能提示颗粒空泡变性在磷酸化tau蛋白集聚过程中的重要性。

PLoS One，2011，6(11):e26996(李学敏)

在小鼠全身炎症反应中PGC－1α促进急性肾损伤恢复的作用

败血症相关急性肾损伤(AKI)是一种常见的疾病状态，与典型缺血性肾损伤的区别是肾小管细胞死亡的病变较轻。美国科学家最近在小鼠中的研究发现，内毒素血症能减少氧气运输到肾，但并不明显改变肾组织中的氧含量，提示肾细胞的耗氧量降低，并有肾小管线粒体肿胀和功能受损。基因表达谱显示败血症相关急性肾损伤时，与氧化磷酸化有关的基因被选择性地抑制，当肾小球功能恢复正常时这些基因可再度被激活。过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)辅激活蛋白-1α(PGC-1α)是线粒体生物转化和新陈代谢的主要调节物，其活性与上述模式相符，而且受抑制程度也和AKI的程度而相对应。此外，在肿瘤坏死因子 γ(TNF-γ)的作用下，肾小管细胞下调PGC-1α的表达，降低耗氧量。然而，过量的PGC-1α与后者的作用相反。肾小球或肾小管部位特异性PGC-1α基因敲除的小鼠都能维持正常的基础肾功能，但内毒素血症能使这些小鼠的肾功能持续受损。以上结果提示，诱导PGC-1α的生成可能对恢复败血症相关急性肾损伤的肾功能有利。

J Clin Invest，2011，121(10):4003-4014(唐清亮)