2型糖尿病与良性前列腺增生症相关性研究进展

孟宪琴 屈晓冰 刘 颖 刘 伟 (解放军第63医院老年病科，湖南 长沙 40003)

2型糖尿病与良性前列腺增生症相关性研究进展

孟宪琴 屈晓冰1刘 颖1刘 伟 (解放军第163医院老年病科，湖南 长沙 410003)

2型糖尿病;良性前列腺增生症

良性前列腺增生(BPH)特征性表现为前列腺基质及腺上皮细胞的增生。BPH的自然发展史要经历三个阶段:第一阶段为镜下期，即只有镜下前列腺基质和(或)腺体的增生而无前列腺增大(Enlarged Prostate Gland，EPG);第二阶段为解剖期，即镜下前列腺基质和(或)腺体的增生发展到了EPG;第三阶段为临床期，即EPG造成了膀胱出口梗阻(BOO)并逐渐继发膀胱解剖和生理功能的改变，随之产生严重的下尿路症状(LUTS)并影响患者的生活质量。BPH发病机制尚未完全阐明。其中高龄和睾丸雄激素为两种明确的危险因素。此外，高血压、冠心病、糖尿病、种族、饮食、吸烟、性生活、社会经济地位、文化程度等许多因素可能均与BPH的发生有关〔1〕。2型糖尿病主要病理生理改变为从以胰岛素抵抗(IR)为主伴胰岛素分泌不足到以胰岛素分泌不足为主伴IR〔2〕，IR是指机体在一定量的胰岛素水平作用下，葡萄糖摄取和处理能力降低，肌细胞和脂肪细胞不能利用糖，以及肝细胞不能有效地抑制糖原分解和糖异生，而向血中释放过多葡萄糖，致使血糖浓度增高。

1 空腹血糖增高及2型糖尿病与BPH

已有研究表明前列腺体积增长较快的BPH患者具有高的2型糖尿病发病率及空腹胰岛素(FINS)水平〔3〕。Parsons等〔4〕研究了422例BPH患者，发现空腹血糖＞6.1 mmol/L者比≤6.1 mmol/L者前列腺大(OR 2.98)。之后，Parsons等还研究了空腹血糖浓度、糖尿病及前列腺增生的关系，结果表明前列腺体积和糖尿病有正相关关系。空腹血糖浓度越高，前列腺增大越明显。因此认为空腹血糖升高和2型糖尿病是BPH的危险因素。他们的研究表明，空腹血糖升高和2型糖尿病男性前列腺体积增大的风险分别是正常人群的3倍和2倍。另外，空腹血糖升高对于周围神经的损害常导致糖尿病患者发生糖尿病膀胱病变，表现为膀胱容量增加，逼尿肌收缩功能障碍从而出现排尿症状。

2 高胰岛素血症与BPH

胰岛素是一种促生长因子，可促进细胞增殖，并可加速脂蛋白及载脂蛋白代谢紊乱〔5〕。体外实验证明前列腺的生长需要胰岛素，并在前列腺的上皮细胞发现了胰岛素样受体，胰岛素可以通过信号转导机制直接介导前列腺细胞的促有丝分裂的作用。高胰岛素血症时，其作用于血管内皮平滑肌细胞的促有丝分裂作用被认为是其导致动脉粥样硬化的机制之一〔6〕。动脉硬化可引起前列腺组织供血血管损害，加重前列腺组织缺血，促进BPH发生发展。Hamiviasten于2001年提出高胰岛素血症是BPH发展的危险因素〔7〕。Dahle等〔8〕也认为血浆胰岛素的增高与BPH的发生有关。Ozden等〔9〕的研究显示前列腺总体积及移行带体积年增长率均与血清胰岛素水平呈显著正相关，提示高胰岛素血症是BPH发病的全身性致病因素。上述文献表明，高胰岛素血症通过其营养作用促使前列腺体积的增大导致尿流梗阻，又可通过其对交感神经的刺激作用影响尿流动力学因素而加重尿流梗阻。因此认为，高胰岛素血症与BPH的LUTS关系密切。

Nandeesha等〔10〕与 Burke等〔11〕研究发现胰岛素是通过调节交感神经活性、性激素和胰岛素样生长因子(IGF)轴对BPH的发生起作用。高胰岛素血症通过对交感神经兴奋作用增加交感神经的活性并增加血浆儿茶酚胺的浓度。儿茶酚胺通过缓慢地降低凋亡过程而对前列腺细胞的生长起营养作用，并导致BPH的发展。胰岛素也可以通过其对性激素的作用促进代谢过程中基因的转录引起BPH。胰岛素还可以通过IGF轴而引起BPH。IGF可划分为IGF-1和IGF-2，IGF-1是一种具有细胞分化和增殖功能，并具有胰岛素样作用的多肽，受生长激素、胰岛素和血糖、营养状态、性激素等因素的调节，主要由生长激素刺激产生〔12〕。生长激素是IGF-1和IGF结合蛋白3的主要调控剂，而胰岛素也能调节IGF-1的活性。IGF可能协同二氢睾酮、碱性成纤维细胞生长因子共同促进前列腺上皮细胞的增殖，从而在前列腺生长和功能的调节方面起重要作用。已有研究表明，循环中的IGF-1与前列腺增生相关，提示IGF-1的生物活性可能增加患BPH的风险〔13〕。肢端肥大症患者往往具有高水平的IGF-1和较高的BPH发病率。国外一项研究显示，IGF-1水平与PSA水平正相关，在60岁以上男性血清IGF-1水平每增高 0.25% ，PSA 相应增加 7.3 ng/m l〔14〕。

3 IR与BPH

胰腺是IR时受累的主要器官。为了代偿对胰岛素需求增加，胰岛素分泌也相应增加。在这种应激状态下，存在糖尿病遗传易感因素的个体胰腺β细胞的凋亡速度就会加快，非常容易出现高血糖，发展为临床糖尿病。IR同时启动了胰岛细胞上的一系列炎症反应。高糖毒性和脂毒性都对β细胞造成明显的损害。胰岛中胰淀素沉积增多，进一步促进β细胞凋亡。

IR会启动一系列炎症反应，IR个体中炎症因子标记物，如C反应蛋白和细胞因子白介素6(IL-6)水平会明显升高;IR还通过对内皮功能的损害，加速动脉粥样硬化的进程。IR个体的内皮功能障碍表现为黏附因子增多、平滑肌细胞增生以及血管扩张功能下降。这一系列改变是促进动脉粥样硬化形成的重要因素。临床和流行病学研究都证实了IR和冠心病之间关系密切。在2004年的中国高血压防治指南中已明确地把IR列入心血管疾病的危险因素。Weisman〔15〕对702名65～80岁的老年人调查后发现，无BPH的冠心病患者为9%，而BPH合并冠心病患者达到了29%(P＜0.03)，从而提出了没有BPH就没有冠心病的观点。

IR同时还可以使肝脏脂酶活性增加，HDL-C分解代谢加强，HDL-C浓度下降，多项研究证实，BPH患者的HDL-C水平较之正常对照组明显降低，前列腺体积与HDL-C负相关〔6，10〕。与单纯BPH患者相比，合并高脂血症的患者前列腺体积明显增大，HDL-C的降低与前列腺体积、PSA的升高密切相关(P＜0.05)〔16〕。研究发现，减轻/增加体重可增强/降低胰岛素敏感性，肥胖和IR呈因果关系。脂肪组织的大量积聚诱发了系统的IR，包括内分泌失调、炎症等。Dahle〔7〕通过对200例BPH组与302例正常对照组的腰围与臀围比值进行对照研究发现，BPH的发生与该比值有关，从而认为腹部肥胖可能是BPH发生的一个危险因素。严重肥胖者更容易发生前列腺增生，其发病率是正常体重者的3.5倍。

目前认为，IR与高血压有关，IR使细胞膜钠钾泵、钙泵活性降低，血管壁紧张性增加，对血管收缩物质反应性增加从而导致血压升高。高血压与BPH发病率均随年龄增加而增加〔17〕，研究证实〔18〕，长期的高血压状态可促进前列腺组织的血管新生，因此能促进前列腺体积增大。在BPH并发高血压的患者中，前列腺间质的血管内皮生长因子(VEGF)与微血管密度(MVD)呈显著正相关，说明高血压可促进VEGF在前列腺组织中的表达，同时VEGF对前列腺组织中的血管新生具有调控作用。

4 血管危险因素与BPH

已明确的血管损害高危因素包括年龄、高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟。血管损害引起下尿路血流改变诱导BPH的发生发展，其可能机制包括:①前列腺间质细胞缺血缺氧，诱导前列腺间质增生，刺激间质细胞分泌多种细胞生长因子导致前列腺肥大〔19〕。②膀胱缺血后早期表现为膀胱壁内神经元敏感性增高引起逼尿肌敏感性增高，间质增生纤维化引起膀胱顺应性下降，即LUTS〔20〕。沈文等〔21〕研究发现各种血管损害高危因素均为与BPH病变程度显著相关两独立风险因子，其中糖尿病是与BPH病变程度最显著相关的独立危险因素。血管损害与BPH之间存在密切关系，进一步支持了局部血管损害可能是BPH 病因这一假说〔22〕。

综上所述，2型糖尿病可通过高空腹血糖、高血清胰岛素、IR及作为血管损伤因素等多方面影响BPH的病程。其中IR与冠心病、肥胖、高血脂、高血压等因素有着密切的相关性，而这些因素被证明或部分证明与BPH发病密切相关，间接地说明2型糖尿病是BPH发病的危险因素。控制血糖，改善IR也可能成为防治BPH的一个重要的手段。

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R587.1

A

1005-9202(2011)12-2362-03

中央保健委员会基金(B2009A058);湖南省科教厅资助项目(2009FJ3076);长沙市科技项目计划(K0902169-31)

1 中南大学湘雅二医院老年病科

屈晓冰(1956-)，女，教授，博士生导师，主要从事老年心血管疾病研究。

孟宪琴(1971-)，女，硕士，主要从事老年病研究。

〔2010-10-27收稿 2011-02-17修回〕

(编辑 曲 萌/张 慧)