食源性动物超级细菌病的防控研究进展

郑 璇

（广东出入境检验检疫局，广州 510623）

超级细菌（super bugs）是一类对大部分抗生素都有强大耐药性的细菌，对人类的健康具有极大的危险性。人类治疗疾病和动物养殖中，滥用抗生素是超级细菌形成的主要原因。特别是动物养殖中抗生素滥用对超级细菌的产生作用极大，而且相当隐秘。一方面，超级细菌容易滋生在长期滥用抗生素动物体中；另一方面，长期食用含有多量抗生素残留的动物产品会增加人体形成超级细菌的机会。更为严重的是超级细菌可以在人体、动物和环境中相互转移。上世纪50～60年代，全世界每年死于感染性疾病的人数约700万，到20～21世纪之交，这个数字上升到2 000万。死于败血症的人数上升了89%，大部分人死于超级细菌带来的用药困难。

目前，引起关注的超级细菌有：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、万古霉素肠球菌（VRE）、耐多药肺炎链球菌（MDRSP）、多重耐药性结核杆菌（MDR-TB），还有最新发现携带有NDM-1基因的大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌以及多重耐药鲍曼不动杆菌（MRAB）等。其中MRSA已成为全球发生率最高的医院内感染病原菌之一，MRSA感染被列为世界3大最难解决的感染性疾病的首位，而携带有NDM-1基因的大肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌的出现更是给人类社会造成了极大的恐慌。

1 抗生素使用与超级细菌

抗生素在动物疾病防治、提高饲料利用率、促进畜禽生长等方面发挥了重要作用。但随着抗生素滥用，特别是在饲料中添加亚治疗剂量的抗生素，导致动物体内细菌对抗生素产生耐药性，并通过食物链将耐药性转移给人类，并危害人类。1970 年美国FDA 进行了动物饲料中抗生素使用的调查，认为使用亚治疗剂量的抗生素易引起耐药性细菌的形成，并首次证实动物多种耐药性细菌的产生与抗生素的使用有关。用作饲料添加剂的抗生素，虽然使用剂量远远低于临床治疗用量，但长期使用特别是滥用可能是导致多重耐药菌甚至超级细菌形成的主要原因。

2006年荷兰在9个屠宰场进行MRSA的监测发现[1]，39%的生猪呈阳性，20%的猪肉、21%的鸡肉和3%的牛肉携带MRSA ST398，几乎有一半的养猪农户携带了这种新型MRSA。尽管MRSA ST398是2003年才在荷兰第1次发现，但到2007年，40%～50%的荷兰猪场都携带MRSA ST398，且正在进一步蔓延，在医院每3例MRSA病例中就有1例是由该菌株引起的。

2009年，欧洲食品安全局（EFSA）、欧洲疾病控制中心（ECDC）和欧洲药品管理局（EMEA）就家畜、宠物和食品当中的抗甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）发表了一篇联合报告[2]：食用家畜，包括猪、小肥牛和肉仔鸡常常携带CC398菌株MRSA而不表现症状。所以，食品可能遭MRSA污染，与携带CC398菌株MRSA动物接触的人可能会面临感染的风险；由于动物互相之间以及动物与人类之间的接触活动有可能是MRSA传播的重要途径，因此在畜场水平实施控制措施是最有效的。近年来发现动物当中的MRSA与人类MRSA感染有关。在发现食用动物当中存在MRSA的欧盟地区内，与这些动物接触的人，例如农场主、兽医及其家人，都面临着遭受MRSA感染的风险。鉴于有些MRSA感染的严重性，ECDC支持采取措施确保食用动物抗生素谨慎使用。

2009年，欧盟食品安全局（EFSA）公布了欧盟全境种猪群首次MRSA普查的结果。在24个成员国中，17个成员国的种猪设施当中发现了某种类型的MRSA，7个成员国未发现任何MRSA。整体来看，欧盟平均每4家种猪场当中就有一个有MRSA。普查结果还显示，不同成员国之间情况差异很大。欧盟种猪设施中见报最多的MRSA类型是MRSA ST398。MRSA ST398这个类型，在有些家畜身上已经分离到，对农场工作人员、兽医及其家属构成了职业性的健康风险，因为这些人有可能通过直接接触动物而感染上这种病原。

统计数据显示，2005年我国抗生素原料生产量约为21万t，其中有9.7万t用于畜牧养殖业，可见我国的畜牧业的抗生素滥用相当严重。

作为超级细菌产生的主要环节之一，食源性动物抗生素滥用问题日益突出，其作为一个重要的公共卫生和食品安全问题应引起世界各国政府及业内人士的高度重视。

2 防控措施

2.1 国际组织

自从超级细菌进入相关国际组织的议事日程，为加强对养殖业抗生素使用的管理，各国际组织都成立了相应的耐药性特设工作组，并定期召开相关会议和制定相关文件。

1999年5 月，国际兽医局成立了抗生素耐药性特设工作组，设定了包括控制并减少耐药性产生的方法（抗生素合理使用）；对动物及公共卫生相关的危险性进行风险评估和管理；监测计划及实验室方法间的协调；改善对全世界抗生素耐药性知识的认识（数据收集）等职权范围。

2006年7 月食品法典委员会（CAC）第29届会议设立了政府间抗生素耐药性特设工作组，该工作组和食品卫生法典委员会、食品兽药残留法典委员会有交叉联系，旨在提供以科学为依据的指导，评估食品和饲料中存在的（通过食品及饲料传递的）耐药微生物及耐药基因给人体健康带来的危险性，并提供适当的危险管理咨询。并且要求从2007年起，在4年内完成该项工作。

兽药注册技术要求国际协调会（VICH）是一个由OIE帮助成立的协调兽用药品注册要求的3边（欧盟-美国-日本）机构。VICH下设9个专家工作组，其中包括抗生素耐药性专家工作组，该工作组负责针对耐药性问题提出建议、制定国际公认的管理和技术标准。

各国际组织不仅有自己执行职责的特设机构，各组织间还不断的进行交流和合作，尤其是WHO、OIE和FAO等涉及公共卫生和食品安全的重要组织，先后召开了多次国际联合专家咨询会来讨论非人类用抗生素耐药性的有关问题，并制定了一系列管理策略。1997年，在柏林召开的世界卫生组织会议倡议在动物饲料中谨慎使用抗生素，以减少病原菌抗药性的扩散。同年3月，国际粮农组织在巴黎召开会议，会议确定通过“风险分析、风险处理、慎用抗生素和抗药性检测”来控制饲料中使用抗生素对公众健康的威胁。会议提议成立欧洲细菌抗药性检测体系，以发现对抗生素具有抗药性的病原菌。耐药性问题是一个多因素问题，需要多方位和多机构联合采取措施加以解决。因此，WH0和FA0、0IE共同考虑关于非人类用抗生素耐药性问题，于2003年和2004年在瑞士日内瓦召开了关于“非人类用抗生素使用与耐药性”两次次研讨会，专家普遍认为非人类用抗生素的使用导致动物性食品中耐药菌的产生，通过食源性途径和其他途径耐药菌株最终可以从动物转移到人。非人类用抗生素使用和耐药性相关风险应该作为人类安全评估的一部分；应考虑建立每种抗生素→动物→病原体耐药临界值；WHO负责制定“人医上极重要的抗生素目录”，OIE负责制定“兽医上重要的抗生素目录”等。

2.2 欧盟

1986年，瑞典成为首个在动物饲料中部分禁用AGP（抗生素生长促进剂）的国家。1991年，法国政府规定，进口的鸭、鹅产品必须具备无抗生素残留证明。1998年底，欧盟委员会颁布了杆菌肽锌、螺旋霉素、维吉尼亚霉素和泰乐菌素4种抗生素在畜禽饲料中作为生长促进剂使用的禁令，禁令自1999年7月1日起生效。这4种抗生素占动物抗生素市场总份额的80%。同时欧盟关于一些抗球虫药的使用许可在1999年到期后将不再延期。除了几种广泛使用的抗球虫药，允许在饲料中继续使用的抗生素促生长剂只有莫能霉素、盐霉素、黄霉素和卑霉素4种。欧盟认为，这4种药在当前的人药体系中不重要，不会导致人类致病菌产生抗药性。从2006年1月1日起，欧盟全面禁止食品动物使用抗生素促生长饲料添加剂，抗生素只能用于治疗目的。

在欧盟成员国中，在食源性动物抗生素使用管理方面走在最前列的是出口猪肉大国——丹麦。1998年4月，丹麦猪肉行业宣布35 kg以上生猪自愿停止使用一切抗生素饲料；同年，丹麦政府开始对使用抗生素的猪收税。2000年，丹麦政府下令，所有动物，不论大小，一律禁用抗生素饲料。禁用当年，猪出现大量病患，治疗用抗生素使用量比1999年多了20多t。不过，另一数据更值得关注：动物抗生素（包含抗生素饲料和治疗用抗生素）的年使用量，从1995年的210t，降至2000年的96t。此后，丹麦养殖业者通过改善饲料、打造环境舒适的猪舍等措施，最终使治疗用抗生素的使用量也降低了。禁用抗生素饲料不仅让丹麦食用肉更安全，还让丹麦人感染耐药性肠球菌的数量不断减少。

据《英国抗生素应用以及若干人畜病原耐药性的概况：2007》报告，从2004年到2007年，英国平均每t用于生产食品的屠宰动物活重所分摊的抗生素销售量从80g降低到60g。

2.3 美国

美国是世界最大的畜禽产品出口国之一，在制定抗生素促生长剂和治疗用药物的使用标准方面具有举足轻重的地位。美国所考虑的措施集中于使用风险评估策略来保护人类健康，同时承认饲用抗生素对改善人类健康，提供大量而廉价的肉蛋奶都是很重要的。但在超级细菌危害日益发展的情况下，美国生产商和动物药物管理部门与公众加强了抗生素促生长剂的安全性方面的沟通。美国对抗生素的安全性评估和耐药性监测非常严格，如果发现耐药菌特别是超级细菌产生，便采取相应的措施，包括收回药物使用许可证等。1996年由美国FDA、疾病控制和预防中心、农业部协作成立了国家抗生素耐药性检控体系。该机构已开始实施一系列研究项目，包括饲料中通过食物链传播的病原菌的检测新方法，以及这些病菌获得耐药性的机理。现在慎用抗生素原则与流行病学和微生物学检控一道构成了美国防止抗生素促生长剂引起耐药性的首要防线。2002年，美国政府也出台了针对养殖业促生长目的抗生素安全性评估的专门指导方针。

2008年兽药用户收费修正案（ADUFA）第105章修正了美国食品、药物与化妆品法案第512章，要求应用含有抗生素活性成分新兽药的申请商向美国食品药品监督管理局（FDA）递交年度报告，报告需要包括食源性动物用药中每种成分的用量及销售情况，还要包括产品经销商的信息。制定该项立法以帮助FDA分析人类和食源性动物用药的持续相互作用（包括耐药性）、功效和安全性。ADUFA第105章将FDA年度汇总报告的信息公开化。

2.4 中国

2005年10月28 日，中国农业部发布的“兽药地方标准废止目录”中禁止万古霉素、头孢哌酮、头孢噻肟等人用抗生素用于食源性动物，原因也是耐药性问题，影响动物疫病控制、食品安全和人类健康（农业部公告第560号）。2007年4月12日农业部发布的“关于淘汰兽药品种及兽药安全评价品种目录”中指出，对甲磺酸培氟沙星、盐酸洛美沙星、氧氟沙星进行安全评价，2010年前组织完成风险评估和安全评价工作，并根据评价结果公布淘汰品种（农业部公告第839号），防止兽用产生耐药性可能导致人类疾病治疗失败，这表明中国已经开始关注兽用抗生素耐药性问题[3]。但相比一些发达国家而言，我国在这方面还存在很大的差距：没有专门的工作组来进行耐药性的管理；虽然制定了《中华人民共和国兽药管理条例》、《饲料和饲料添加剂管理条例》、《兽药注册办法》，且涉及到耐药性问题，但并没有专门的规定和指南；没有完善的管理制度，抗生素滥用、误用很严重；也没有建立兽用抗生素耐药性监测系统和耐药性风险评估体系；没有对抗生素进行分级；教育和培训工作做得不到位。

2.5 其他国家

一些国家针对耐药性问题也采取了一系列措施，包括成立耐药性管理工作组、制定相关文件指南和召开相关会议、进行耐药性风险分析、建立耐药性监测系统、对抗生素进行分级、慎用抗生素等，但是各个国家又不尽相同。加拿大和澳大利亚则在这些措施上有许多相似之处，首先由抗生素相关的委员会递交食品动物抗生素使用与耐药性产生的相关报告，然后联邦政府根据递交的报告进行考察商讨，发布回应文件，召开研讨会，最后提出建议和措施。

3 展望

食源性动物的超级细菌防控问题是一个涉及全球的复杂问题，需要国际组织及有关各国的协调一致，需要国际社会共同努力，在防控已发现超级细菌的同时，减少因滥用抗生素而产生新的超级细菌的可能。我国在这方面才刚起步，相关部门应该积极学习欧美等发达国家（地区）的先进做法，加大管理力度，并引导和规范各行业相关人员都要积极参与，共同降低兽用抗生素耐药性的产生和蔓延，保护动物和人类健康和食品安全。

（1）农业部及有关部门应该成立专门的兽药使用工作小组来负责解决滥用抗生素的问题，加强对兽用抗生素的全程管理，控制抗生素的生产和使用规模。

（2）建立覆盖全国的大型食源性动物细菌耐药监测网络，定期发布监测公报，做好抗生素耐药性监测和抗生素使用量监测及耐药性产生后的应对措施。

（3）制定全面实施执业兽医制度与兽药处方制度，加强基层兽医培训，加强养殖户的教育和引导，改善饲养管理，增强动物的抗病力，搞好预防接种，减少抗生素的使用。

（4）范抗生素的使用，在规定的使用对象、剂量、期限等范围内使用，遵守休药期，决不能出现人药兽用。

（5）加强进口肉类和活食源性动物的检验检疫，建立进境动物源性食品中抗生素残留和细菌耐药性的检测网络，防止引起超级细菌产生的国外因素进入。

（6）依法严惩滥用抗生素的养殖者和销售药物残留超标动物产品的违法行为。

（7）加强研究中草药等抗生素替代药物。

（8）加强国际上的交流和合作，参照国际上的标准和规定，根据中国的具体情况制定合理的措施予以实施。

[1] Neeling A，Broek M，Spalburg E，et al. High prevalence of methicillin resistant staphylococcus aureus in pigs[J]. Veterinary Microbiology，2007，Vol.122：366～372

[2] Scientific Opinion of the Panel on Biological Hazards，Assessment of the Public Health significance of meticillin resistant Staphylococcus aureus（MRSA）in animals and foods[J]，The EFSA Journal（2009）993，1～73

[3] 张苗苗，戴梦红，黄玲利，等.国际组织兽用抗菌药耐药性管理[J].中国畜牧兽医，2010，37（6）：188～192