肾功能正常的抗肾小球基底膜病临床分析

牟利军，陈丽萌，左来孟，王海云，陶建瓴，文煜冰，叶文玲，秦 岩，李 航，李雪梅，李学旺

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院肾内科，北京 100730

抗肾小球基底膜 (anti-glomerular basement membrane，GBM)病是指循环中抗GBM抗体形成，并在肾脏和/或肺组织中沉积，导致肺出血和/或肾损害的一组少见的自身免疫性疾病，其靶抗原为Ⅳ型胶原α3链的非胶原区［1］。临床主要表现为Ⅰ型急进性肾小球肾炎和肺肾出血综合征［2］。多数患者起病急，病情危重，未治疗患者死亡率高达90%［2］。有文献报道部分抗GBM病患者临床病理变化轻微，不需要强免疫抑制治疗，肾功能长期保持正常［3-4］，但例数不多。本研究主要分析我院6例肾功能正常抗GBM病患者情况，其中包括病理表现较重、经过强化治疗肾功能稳定的患者，以加强对该病的认识。

对象和方法

对象 1999年10月至2010年5月在北京协和医院内科收治的经临床和肾脏病理证实的抗GBM病患者35例，其中6例 (17.1%)患者随访1～10年，肾功能一直保持正常。6例肾功能正常者年龄24～47岁，平均 (32.50±8.12)岁;男性4例、女性2例。肾功能正常定义为肌酐清除率大于90 ml/min(Cockcroft-Gault，C-G公式)。抗GBM病确诊标准为血清抗GBM抗体阳性和/或肾脏病理免疫荧光IgG沿毛细血管襻呈线样沉积。

方法 回顾性分析6例长期保持肾功能正常的抗GBM病患者的临床病理特点，并与同期肾功能损害的29例抗GBM病患者进行比较，分析影响预后的因素。血肌酐采用苦味酸法测定，正常值上限为132 μmol/L，所有患者均检查血清抗GBM抗体和抗中性粒细胞胞浆抗体 (antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)。血清抗GBM抗体采用酶联免疫吸附法检测，试剂盒购自德国EUROIMMUN Medizinische Labordiagnostika AG公司，具体检测方法根据试剂盒说明书进行。ANCA的检测包括间接免疫荧光法以及蛋白酶3和髓过氧化物酶两种抗原特异性酶联免疫吸附法。包括6例肾功能正常的24例患者接受肾穿刺活检，肾脏组织标本常规行光镜 (苏木素伊红、过碘酸雪夫反应、六胺银、马松三色染色)、免疫荧光 (冰冻切片)和电镜检查。

统计学处理 采用SPSS 11.5统计软件，两组样本间采用非配对t检验，计数资料的比较采用卡方检验，正态分布计量资料采用表示，P＜0.05为差异具有统计学意义。

结 果

一般情况 6例肾功能正常的抗GBM病患者中除1例未予以免疫抑制治疗的患者外，其余5例患者出院第1年，每1～2个月复诊1次，1年后，每3个月到半年复诊1次。6例中2例患者以浮肿起病，4例患者以咯血起病，均确诊为肺出血，且均有吸烟史;3例有前驱感染，其中2例有发热;除1例患者仅有肺出血外，5例患者有不同程度的肾脏受累，表现为蛋白尿和镜下血尿;3例患者表现为肺肾出血综合征;6例患者尿量均正常。

实验室检查 6例患者入院时血肌酐66～105 μmol/L，均在正常范围，C-G公式估计的肌酐清除率为90.64～166.41 ml/min，肾功能均正常。血清抗GBM抗体5例为阳性，峰滴度29.1～242.8 EU/ml，1例同时合并ANCA阳性。1例血清抗GBM抗体阴性。5例均有镜下血尿、蛋白尿，24 h尿蛋白定量0.73～5.77 g/d。血红蛋白68～117 g/L，其中3例患者有轻中度贫血。

肾脏病理 6例患者均接受了肾穿刺活检。免疫荧光:4例患者可见IgG 2+～3+沿肾小球毛细血管襻呈线样沉积 (1例血清抗GBM抗体阴性)，其中1例可见IgA 2+～3+弥漫系膜区颗粒样沉积，符合抗GBM病合并IgA肾病。光镜:大多数患者病变轻微，2例未见明显病变，3例均见轻度系膜细胞增生和系膜基质增多，其中2例肾小球均有少量新月体形成 (有新月体形成的肾小球比例分别为3/34、11/41)。1例同时合并ANCA阳性表现为新月体肾炎伴大量毛细血管袢坏死，有新月体形成的肾小球比例为8/12。电镜:1例抗GBM病合并IgA肾病系膜区可见电子致密物沉积。

治疗与结局 1例患者未予免疫抑制治疗，2例(1例新月体肾炎伴大量毛细血管袢坏死、1例合并IgA肾病)均给予甲基泼尼松龙 (1.0 g/d，共3 d)冲击联合血浆置换治疗，然后继续给予足量激素［0.8～1.0 g/(kg·d)，治疗8～12周］联合环磷酰胺 (50～100 mg/d，累积剂量9 g以上)治疗，其余3例给予足量激素 ［0.8～1.0 g/(kg·d)，治疗8～12周］联合环磷酰胺 (50～100 mg/d，累积剂量9 g以上，1例因药物副作用停环磷酰胺，总量6.7 g)治疗。6例患者随访26(12～133)个月，所有患者肾功能均维持正常，其中4例完全治愈，2例遗留少量蛋白尿和血尿。

肾功能正常者与同时期确诊的29例肾功能异常的抗GBM病患者相比，年龄、性别差异均无统计学意义，但贫血轻 ［(99.67±19.80)比 (77.97±20.62)g/L，P=0.024］、抗 GBM抗体滴度低［(80.23±85.73)比 (224.34±145.79)EU/ml，P=0.027］、肾小球新月体比例低 (0.17±0.27比0.58±0.29，P=0.005)。29例肾功能异常者4例完全治愈 (13.8%)，治愈率显著低于肾功能正常者(13.8%比 66.7%，P=0.016)，14例 (48.3%)肾脏存活，与肾功能正常者相比，肾存活率较低(48.3%比100%，P=0.027)。

讨 论

本研究肾功能正常患者以青年男性为主，占所有抗GBM病的17.1%，与国外15% ～36%［5］结果接近，高于国内3%［3，6］的报道。抗 GBM病中年轻患者往往肺肾同时受累，50岁以上患者多表现为单纯肾脏受累［2，7］，本研究4例以肺出血为首发表现的患者均为吸烟的男性，可能吸烟损伤使得肺泡基底膜的抗原易于暴露而致肺出血［5］，文献报道以肺出血为主要表现的抗GBM病中，就诊时肾功能正常者可高达46%［4］，因此对以肺出血为首发症状的患者，应及早检测抗GBM抗体，及早治疗，能较好的保护肾功能。

和文献［8-9］报道的一致，本研究肾功能正常抗GBM病另外的一个突出特点为抗GBM滴度低，抗体滴度与肾功能损害的严重程度相关，是肾脏预后的决定因素。1例患者表现为肺出血、肾脏病理免疫荧光符合抗GBM病特点，但循环抗GBM抗体阴性，因此循环抗GBM抗体阴性并不能排除抗GBM病，文献报道约50%的肾功能正常抗GBM病患者血中抗体阴性［3］，可能和滴度相对低或者抗原决定簇的差异有关，具体机制并不清楚。因为肺组织免疫荧光检测抗GBM抗体假阴性率高［4］，因此对于疑诊患者，一方面可以采用间接免疫荧光方法，或者采用更为纯化的抗原提高抗体的检出率，另一方面肾活检对确诊也有帮助。除抗体的滴度外，抗GBM抗体的亚型与亲和力也是决定肾损害严重程度的重要因素［3］，抗体的亲和力越高，肾损害越重，肾功能正常的抗GBM病中抗体的亲和力较低。

肾功能正常抗GBM病肾脏病理改变均较轻，多数光镜正常或仅有系膜细胞增生，极少数有新月体形成，但新月体比例未超过50%［3］，本研究3例肾小球有新月体出现，但新月体比例显著低于肾功能异常组。本研究1例合并新月体肾炎，并伴有大量襻坏死，提示即使病理改变严重，及时获得病理资料，及早治疗依然能有效保护肾功能。对于肾功能正常的抗GBM病治疗，经验不多，部分患者未经治疗可自愈，大部分患者不需要血浆置换、甲基强的松龙冲击等强化免疫治疗，常规剂量的肾上腺皮质激素和免疫抑制剂治疗预后很好［3，5］，但是对于肾脏病理重的患者，即使肾功能尚未损坏，及时予以血浆置换联合甲基强的松龙冲击强化免疫抑制治疗也取得了良好的效果。故应根据患者的临床病理特点予以个体化的治疗，既避免过度治疗，也不要错过短暂的治疗窗口期，本研究患者未出现严重的感染或肺出血导致的呼吸衰竭致死，可能和患者年轻、免疫治疗强度相对低有关。

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