环孢素联合沙利度胺治疗骨髓增生异常综合征

张学军

骨髓增生异常综合征（MDS）是造血干细胞增殖分化异常所致的造血功能障碍，多年来，MDS疗效低，病死率较高，对于MDS患者尚无标准有效的治疗方法。沙利度胺具有明显的抗血管生成作用，国内外报道对MDS有一定的效果[1]。近年来，我们对收集的41例MDS患者在使用司坦唑醇片基础上加用沙利度胺和环孢素进行治疗，取得了较好疗效，现报告如下。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料 41例MDS患者均系2002年6月～2009年12月在我院住院治疗的患者，按照有关血液病诊断标准，经临床、骨髓象、血象及骨髓活检确诊。将41例患者随机分为两组，其中治疗组18例，女性8例，男性10例，年龄18～68岁，中位年龄50岁。18例患者均有贫血，12例出现出血，5例出现肝、脾肿大，8例出现发热；血液分析示血红蛋白并白细胞减少2例，全血细胞减少3例，血红蛋白并血小板减少2例。对照组23例，女性10例，男性13例，年龄17～69岁，中位年龄50.5岁。21例患者有贫血，15例出现出血，6例出现肝、脾肿大，9例出现发热；血液分析示血红蛋白并白细胞减少3例，全血细胞减少2例，血红蛋白并血小板减少3例。所有入组病例根据FAB协作组诊断标准分类，其中，难治性贫血（RA）12例，难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）4例，难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多（RAS）1例。对照组性别、年龄、基础疾病、分类等与治疗组比较无显著性差异，具有可比性（P＞0.05）。

1.2 方法 纳入研究的41例患者均口服司坦唑醇片基础治疗，用法为口服2mg/次，3次/d。在此基础上,对照组口服沙利度胺，初始剂量为100mg／d，如无不良反应每周剂量递增50mg／d，直至最高计量200mg／d，然后改为维持剂量100～200mg／d；治疗组用CsA联合沙利度胺治疗，其中沙利度胺用法同对照组，口服CsA起始剂量为5.0mg／（kg·d），维持剂量改为10．0mg／（kg·d），直到血液学反应出现或者副作用事件发生。能耐受的剂量，直到没有血液学改善时逐渐降低剂量。如有外周神经病变出现时应立即停药并对症处理。所选病例均需用药满6个月，并且在用沙利度胺治疗前后6个月时进一步检查，评估临床疗效。

1.3 观察项目 所有病例均需密切观察及完善检查，治疗前后6个月经全面临床体格检查、实验室检查血常规、骨髓活检及骨髓细胞学等检查，并在服用药物治疗期间定期监测血常规、血生化、心脏彩超等，密切观察沙利度胺的神经毒性。

1.4 疗效评定 按照国际工作协作组（IWG）的评价标准[2]，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、血液学进步（HI）、无效（SD）。有效率包括完全缓解、部分缓解及血液学进步。

1.5 统计学处理 采用SPSS13.0统计软件进行数据分析，计数资料采用x2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评价 41例患者均治疗6个月时，治疗组CR8例（44.44％），PR4例（22.22％），HI2例（11.11％），SD4例（22.22％），总有效率为77.78％。对照组CR5例（29.41％），PR3例（17.64％），HI2例（11.76％），SD7例（41.18％），总有效率为58.82％。两组疗效比较，治疗组疗效优于对照组，差别有统计学意义（P＜0.05）。6个月时治疗组与对照组MDS不同亚型疗效情况见表l所示。

2.2 不良反应 大多数患者有良好的耐受性。其中有8例血生化检查出现肝转氨酶升高，治疗组4例（22.22％），对照组3例（17.65％），给予患者保护肝细胞药物治疗后均好转，无不良反应。沙利度胺相关的不良反应出现1例，如乏力、困倦、嗜睡、头晕、便秘、皮疹、麻木感、水肿，经对症处理后均能耐受。心脏彩超及肾功能无异常。两组不良反应比较，差异不具有统计学意义（P＞0.05）。

表l 6个月时治疗组与对照组MDS不同亚型疗效情况

3 讨论

目前认为，MDS是造血干细胞增殖分化异常所致的造血功能障碍。部分患者在经历一定时期的MDS后转化成为急性白血病；部分患者因感染、出血而死亡，也有的始终不转化为急性白血病。MDS患者的进展方式及其是否向急性白血病转化，很大程度上取决于细胞内被激活的癌基因类型和数量。Kook等发现MDS患者的细胞毒性T细胞（CTKs）明显高于正常；体外细胞培养实验也显示MDS外周血和骨髓中自然杀伤性T（NKT）细胞增殖能力下降，提示MDS也存在NKT细胞的缺陷。目前临床常应用的免疫抑制剂是csA[3]，体外实验显示CsA对MDS患者的CFU-GM、CFU-E有明显促增殖效应，csA通过阻止T细胞激活及TNF、IFN-1等造血负调控因子介导的细胞凋亡发挥免疫抑制作用。Bouscary等报道[4]，用沙利度胺治疗39例低危MDS患者，23例取得血液学进步，其中红系、中性粒细胞、血小板有效率分别为52％、15．4％、5．1％。可见，沙利度胺对于低危MDS患者疗效明显。基于免疫抑制药物联合治疗MDS疗效较好[5]，本研究结果表明，环孢素联合沙利度胺治疗MDS疗效明显优于单独应用沙利度胺，6个月时总有效率达77.78％。本文的研究结果表明，环孢素联合沙利度胺治疗MDS可以改善贫血，使大部分患者脱离输血。虽然有些不良反应，但经过对症处理后均好转。因此，我们认为，环孢素联合沙利度胺治疗MDS疗效显著，且用药安全。

[1]肖志坚,郝玉书.骨髓增生异常综合征的诊断和治疗[J].中华血液学杂志,2004,25：61-62．

[2]肖志坚,郝玉书.骨髓增生异常综合征的诊断分型与预后判断及疗效标准[J].中华内科杂志,2002,4l：846-848．

[3]Kook H,Zeng W,Guibin C,et al.Increased cytotoxic T cell with effectors phenotype in a plastic anemia and myelodysplasia[J].Exp Hematol,2001,29（11）：1270-1277．

[4]Asano Y,Maeda M,Uchida N,et a1.Immunosuppressive therapy for patients with refractory anemia[J].Ann Hematol.2001,80：634-638.

[5]Bouscary D,legros L,Tulliez M,et a1.A non-randomized doseescalating phase II study of thalidomide for the treatment of patients with low-risk myelodysplastic syndromes：the Thal-SMD-2000 trial of the Group Francais des Mye lodysplasies[J].Br J Haematol,2005,13l：609-618.