MicroRNAs在心脏发育和疾病中的作用

魏 聪， 胡 兵， 申 锷

(上海交通大学附属第六人民医院超声医学科，上海超声医学研究所，上海 200233)

MicroRNAs在心脏发育和疾病中的作用

魏 聪， 胡 兵， 申 锷△

(上海交通大学附属第六人民医院超声医学科，上海超声医学研究所，上海 200233)

微小RNA(microRNA，miRNA)是一种长度为18-24核苷酸单链的内源性非编码小RNA，在进化过程中高度保守，通过与靶基因序列特异性相互作用在转录后水平调节基因表达，参与多种生物学过程。最初发现的内源性miRNA是lin-4和let-7，它们通过与靶mRNA的3′端非翻译区(untranslated region，UTR)相结合而发挥负性调节作用。以往的研究表明，miRNA主要参与器官形成、造血、细胞增殖与凋亡、肿瘤生成等生物学过程，而最近一些研究发现，miRNAs参与调节心脏的生长发育、机械重构和电重构过程[1]。现就miRNA在心脏中作用的最新研究进展进行综述。

1 miRNA的生物合成及功能特性

miRNAs并不是由其相应基因直接转录形成的，它的成熟来源于2个主要步骤，分别由RNase-Ⅲ内切核酸酶Drosha和Dicer剪切完成。在细胞核内编码miRNA的基因经RNA聚合酶Ⅱ的作用生成初级miRNA(pri-miRNA)，然后再经Drosha酶以及DGCR8结合蛋白加工形成含有60-70个核苷酸的茎环结构的前体miRNA(pre-miRNA)，pre-miRNA在核质/细胞质转运蛋白Exportin-5的作用下，从核内运输到胞质中，经Dicer酶作用，pre-miRNA被剪切成21-25个核苷酸长度的双链miRNA，其中的一条链被降解, 另一条链则会生成成熟miRNA。成熟miRNA整合到RNA诱导的沉默复合物(RNA-induced silencing complex，RISC)中，通过与靶mRNA的3′UTR结合抑制其翻译或使靶mRNA降解来使靶基因沉默，发挥其生物学作用[2]。此外，研究者还发现，miRNA的基因表达具有保守性、基因簇集现象和时空特异性。这些特征正是miRNAs在生物体生长发育不同阶段和不同器官形成过程中发挥重要调节作用的功能基础。

2 miRNA与心脏发育

心脏是动物胚胎第一个形成的器官，对胚胎发育和生命的维持起重要作用。与大部分其它器官相比，心脏对基因的微小改变更加敏感，在发育途径中尤其如此。随着对miRNA的深入研究，人们发现miRNA对心脏发育起着调控作用。

目前发现与心脏发育有关的miRNA主要有miR-1及miR-133。心肌和骨骼肌特异表达的miR-1和miR-133在肌细胞的增殖和分化中起重要作用，miR-1和miR-133来源于同一染色体位点编码的miRNA多顺反子，有着相似的转录和表达谱特征，在心脏发育的特定阶段表达，miR-1以组蛋白脱乙酰基酶-4(histone deacetylase 4，HDAC4)为靶点，HDAC4是肌组织基因转录抑制因子，miR-1作用于HDAC4而促进成肌细胞分化，而同源的miR-133则是通过抑制血清反应因子(serum response factor，SRF)的表达而介导成肌细胞的增殖[3]。Takaya等[4]研究发现miR-1和miR-133在小鼠胚胎干细胞向心肌细胞分化过程中发挥重要作用，细胞周期蛋白依赖激酶-9(cyclin-dependent kinase 9，Cdk9)是miR-1的靶基因。

Zhao等[5]应用小鼠模型采用Cre同源重组技术使小鼠心脏组织特异性缺乏miRNA加工过程中必需的Dicer，小鼠心脏出现多种发育缺陷，胚胎早期即死亡，说明miRNA在心脏发育过程中是必需的，其中，肌肉特异的miR-1表达受到影响，miR-1有2个亚型：miR-1-1和miR-1-2，miR-1-2主要存在于心室中，为了进一步研究miR-1-2在心脏发育中的作用，该研究组又构建了敲除miR-1-2的小鼠模型，发现miR-1-2-/-小鼠易发生大面积室间隔缺损，出生后很快死亡。在哺乳动物发育中miR-1-1首先在心脏环的内侧及心房中表达，随着心脏发育广泛表达于所有的心脏组织中。miR-1表达的时序性及组织特异性决定了其在心脏发育的不同阶段发挥不同的作用，它主要受肌源性转录蛋白SRF的调控。研究发现[6],miR-1通过作用于调节心室心肌细胞伸展的转录因子Hand2，适时阻止Hand2介导的蛋白合成，以调控心脏正常发育。

而Liu等[7]的研究发现miR-133a在调控心脏基因表达和功能上发挥重要的作用，实验显示小鼠模型miR-133a-1和miR-133a-2缺失会导致约一半的胚胎或乳鼠发生致死性室间隔缺损，存活的小鼠仍会产生扩张性心肌病并死于心衰或猝死。

3 miRNA与心肌细胞凋亡

Cheng等[8]的研究说明miR-21可能在心脏肥大、心力衰竭、心肌梗死及心肌缺血再灌注损伤等与活性氧有关的心脏病中发挥作用，实验显示，miR-21可以抑制过氧化氢(hydrogen peroxide，H2O2)介导的心肌细胞死亡和凋亡。实验进一步证实miR-21的靶基因是程序性细胞死亡-4(programmed cell death 4，PDCD4)，其下游分子是激活蛋白-1(activator protein 1，AP-1)，AP-1是一种转录因子[9]，是决定在活性氧刺激下细胞生存或死亡的主要信号分子，因此，miR-21通过抑制靶基因PDCD4的表达，从而减轻对转录因子AP-1的活性的抑制，对H2O2诱导的心肌细胞损伤起保护作用。

4 miRNA与心肌肥大、心力衰竭

miRNA在心肌肥大、心力衰竭中研究较多，随着miRNA微阵列技术的发展，进一步证实多种miRNA参与了心脏病理性肥大及心力衰竭的发生。van Rooij等[10]通过miRNA微阵列技术检测发现在主动脉缩窄(thoracic aortic banding，TAB)及表达神经钙蛋白A(calcineurin A，CnA)的转基因小鼠心肌肥大模型中，有21种miRNAs(miR-23a,miR-23b,miR-24,miR-195,miR-214等)表达上调，7种miRNAs(miR-150,miR-181b等)表达下调。心室肥大通常导致心衰，利用Northern印迹检测心衰晚期的人类心肌组织，可见miR-24、miR-125b、miR-195、miR-199a、miR-214表达上调，与小鼠模型类似，提示这种异常的miRNA表达谱可能是心肌重构的特征性分子变化。van Rooij等进一步体外过表达miR-23a、miR-23b、miR-24、miR-195和miR-214，均导致原代培养的SD大鼠心肌细胞肥大，其中miR-195过表达还可以使转基因小鼠出现心肌肥厚、左心室扩张、心功能降低。

Cheng等[11]观察了缩窄主动脉7、14、21 d后的小鼠心脏的miRNA表达谱，发现在肥大的小鼠心脏中有19个miRNA有异常表达, 其中升高水平最明显的为miR-21, 在血管紧张素Ⅱ或去氧肾上腺素刺激后肥大心肌细胞中也可见miR-21上调。用miR-21的反义寡核苷酸沉默miR-21后可明显抑制心肌细胞肥大，表明miRNA在心脏肥大形成过程中发挥作用，可能是高血压、缺血性心脏病、心瓣膜病和内分泌病等发展为心肌肥厚的重要机制。

另一研究Care等[12]分别建立了主动脉缩窄(transverse aortic constriction，TAC)、心肌Akt激酶突变转基因小鼠以及大鼠运动负荷3种心肌肥厚模型，并且从接受心脏手术的病人中获得心肌标本，结果发现在鼠类模型和心肌肥厚患者中miR-133和miR-1表达下调，进一步体外实验发现miR-133和miR-1过表达可抑制心肌细胞发生肥大，相反，用腺病毒转染反义RNA抑制miR-133则可导致心肌细胞肥大，且比常规诱导物刺激引起的肥大更显著，给予miR-133反义RNA寡核苷酸，可引起小鼠显著的心肌肥厚。该研究还发现，miR-133可能是通过调控其靶基因编码的RhoA(一种细胞因子，GDP-GTP交换蛋白)、细胞分裂周期蛋白(cell division cyclin，Cdc42)和Nelf-A/WHSC2(一种核因子，RNA聚合酶Ⅱ的负调节蛋白)的表达而影响心肌肥厚的病理过程。Sayed等[13]也发现在TAC引起心肌肥厚小鼠模型中，第1-7 d都可看到miR-1表达下调，miR-1的过表达除了抑制蛋白质合成和细胞大小外，还抑制生长相关的RasGTP酶活化蛋白(Ras GTPase-activating protein，RasGAP)、Cdk9、纤连蛋白(fibronectin)及脑内Ras同系物(Ras homolog enriched in brain，Rheb)等的表达，提示miR-1表达下调通过解除对生长相关基因的抑制而诱导心肌肥厚。上述证据显示miR-133和miR-1在心肌肥厚中的调节中可能起着至关重要的作用。Sayed等同时还发现肥厚心肌中miR-21的表达也上调，进一步明确了miR-21在心肌肥厚发生发展中的重要作用。

Ikeda等[14]的研究表明，miR-1则是通过钙调蛋白(calmodulin，CaM)、肌细胞增强因子-2(myocyte enhancer factor 2，Mef2)和Gata4来调节心肌细胞生长。心衰时miR-1下调，靶基因CaM和Mef2表达增加，Ca/CaM是心肌肥大信号通路的重要介质，Ca/CaM活化钙神经素(calcineurin，CN)，引起转录因子激活T细胞核因子(nuclear factor of activated T cells，NFAT)的活化，CN-NFAT通路激活导致心肌细胞肥大。另外，主要调节心肌细胞生长的转录因子Mef2也是Ca/CaM的主要靶点，NFAT与Mef2联合转录因子Gata4共同调节心肌细胞肥大相关基因的表达。上述结果说明，miR-1下调在心肌肥大过程中起重要作用。

除了miR-1和miR-133以外，由α-MHC基因(Myh6)内含子编码的心脏特异性miR-208a在心肌肥厚、纤维化及调节β-肌球蛋白重链(β-myosin heavy chain，β-MHC)表达过程中起重要作用[15]。miR-208a的靶基因甲状腺素受体相关蛋白-1(thyroid hormone-associated protein 1，Thrap1)和筒箭毒碱，对心肌肥大起负性调控作用，小鼠心脏中过表达miR-208a可引起心肌肥大[16]。

以上研究说明，miRNA与心肌肥大的发病机制有关，但是心肌肥大时miRNA的表达是如何调控的呢？Lin等[17]的实验显示，异丙肾上腺素或醛固酮刺激诱发的心肌肥大模型中，miR-23a上调促进心肌肥大，而NFATc3调节miR-23a的表达，miR-23a是CN-NFATc3通路的下游靶点，NFATc3直接与miR-23a的启动子区域结合并使之活化，抗肥大因子肌肉特异性环指蛋白-1(muscle specific ring finger protein 1，MuRF1)是miR-23a的靶基因，miR-23a通过抑制MuRF1的翻译来传递肥大信号。

5 miRNA与心肌细胞代谢

miRNA参与心肌细胞的代谢调控。Horie等[18]的研究显示，心肌细胞转染miR-133后降低葡萄糖转运蛋白-4(glucose transporter 4，GLUT4)的表达，并使胰岛素介导的葡萄糖摄取量减少；miRNA靶点预测算法表明KLF15是miR-133的靶基因，高盐饮食构建的大鼠高血压模型，在左室肥厚和充血性心力衰竭时期，KLF15和GLUT4表达水平降低，实验进一步说明，miR-133通过KLF15调节GLUT4的表达。心肌肥大和心衰过程中，心脏物质利用和能量代谢的变化包括高能磷酸物质减少、脂肪酸氧化率降低及把葡萄糖作为能源物质，miR-133下调可能在维持GLUT4的水平上起作用。

6 miRNA与心肌纤维化

纤维化是大多数心脏疾病的共同病理特征，包括心肌梗塞、心肌缺血、扩张性和肥厚性心肌病及心衰。心衰后心肌会发生一系列的结构变化，以心肌细胞肥大和细胞外基质蛋白增加(即纤维化)为著。结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)是促纤维化的主要蛋白，研究[19]表明，在动物心脏病和人左心室肥大模型中，miR-133和miR-30表达下调，miR-133和miR-30的靶基因CTGF的量增加促进胶原合成，在心肌细胞和成纤维细胞中，抑制miR-133和miR-30使CTGF水平升高，miR-133或miR-30c过表达则使CTGF和胶原的产生量减少。另一项研究[20]显示，小鼠和人心肌梗塞后，miR-21、miR-214、miR-223表达上调，miR-29b、miR-149表达下调，其中miR-29的靶基因编码与心肌纤维化相关的蛋白，包括胶原蛋白、微纤维蛋白和弹性蛋白，体内及体外研究发现miR-29下调导致这些靶蛋白增加从而促进纤维化反应，相反，成纤维细胞中过表达miR-29减少胶原产生。Thum等[21]的研究则说明，β1-肾上腺素能受体转基因小鼠心力衰竭模型和心衰患者中，心脏成纤维细胞中miR-21上调，miR-21的靶基因是Spry1，其编码蛋白Spry1是Ras/MEK/ERK信号通路的抑制剂，miR-21激活胞外信号调节激酶-促分裂原活化蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinase-mitogen -activated protein kinase，ERK-MAPK)信号通路，使病变心脏间质纤维化。虽然有研究显示miR-21过表达会改变心肌细胞的形态，但本研究显示心肌细胞肥大时，miR-21表达没有变化，miR-21主要在心脏的成纤维细胞发挥作用。以上研究说明，miRNA在调控心肌细胞外基质的结构改变尤其是纤维化过程中发挥重要的作用。

7 miRNA与心律失常

心律失常主要是由心肌细胞离子通道的功能异常所引发，这种功能异常可能是原发的，如家族性长QT间期综合征、Brugada综合征等，也可能继发于某些心脏疾病，如心肌梗死后心律失常、二尖瓣狭窄引发的房颤等。新近研究表明，某些心律失常可能与miRNA的表达异常相关。

Zhao等[5]发现肌肉特异的miR-1-2基因敲除小鼠中一些早期胚胎死于心脏结构缺陷，在部分存活的成体中则具有电传导缺陷，如心率减慢、PR间期缩短、QRS波群增宽及与猝死发生相关的束支传导阻滞。进一步研究发现miR-1-2的靶基因Irx5在该模型中表达明显上调，转录因子Irx5通过抑制关键的钾离子通道Kcnd2而调节心脏复极。Yang等[22]研究发现，冠状动脉性疾病患者心脏及大鼠心肌梗死模型缺血区miR-1表达上调。通过在梗死区域心肌内特异上调或下调miR-1的表达发现，miR-1过表达可加重心律失常；反义寡核苷酸下调miR-1则减轻心梗后心律失常的发生；如果同时应用miR-1和抑制剂，同样会降低心律失常的产生。上述结果表明miR-1是心律失常的致病因子，该研究进一步发现miR-1导致心律失常的靶点是离子通道基因GJA1和KCNJ2，GJA1编码负责心肌细胞间电导的缝隙连接蛋白43(connexin 43，Cx43)，而KCNJ2编码能调节钾电流以维持心脏静息膜电位的内向整流钾通道(inwardly rectifying potassium channel，Kir)亚单位Kir2.1，这2种蛋白质在心肌梗死的大鼠心脏中含量下降，体外和体内实验均证实miR-1以这2种蛋白质的转录本为靶标。而Girmatsion等[23]的研究显示，房颤患者左房心肌组织miR-1水平减少，Kir2.1上调，导致快钾外向电流IK1增加，对房颤的持续起作用。因此，miR-1有望成为心律失常的治疗靶点。

在糖尿病性心脏病模型中，miR-133表达上调，并可降低乙醚-a-go-go-相关基因(ether-a-go-go related gene，ERG)的水平，在心肌细胞中ERG是QT延长综合征基因，其编码一个关键的钾离子通道Ikr，Xiao等[24]的研究已经证实ERG是miR-133的作用靶标，Ikr受到抑制，导致心肌细胞复极缓慢从而引起QT间期延长，诱发心律失常。研究还显示，心肌细胞重要的转录因子SRF通过结合于miR-133的启动区域而在其表达中发挥作用。

超极化激活环状核苷酸门控通道(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel，HCN)是内源性起搏通道基因，Luo等[25]发现过表达miR-1和miR-133抑制靶基因HCN2/HCN4，可减少心脏肥厚相关心律失常发生的风险。

此外，miR-208a也调节心脏的兴奋传导系统，研究[16]显示，过表达miR-208a的转基因小鼠PR间期延长，而Mir208a-/-小鼠易产生房颤，说明正常的miR-208a对心电生理起重要作用。

8 总结及展望

上述研究提示，miRNA的表达量在不同的病理过程中改变方向不尽相同。因此，这些研究再次证实，生理状态下miRNA的表达量必须精确维持，其表达量的增加或减少均能引发严重的病理后果。因此，在靶器官中稳定相应miRNA的表达水平可能成为疾病治疗的一个新思路。

miRNA在细胞基因表达和蛋白质翻译过程中发挥转录后调控作用，每一种miRNA可以定位于很多种mRNA，使其翻译抑制或降解，因此多种转录子可能受到miRNA的精细调节，使转录-翻译有效运行；在同一靶基因上也可以存在多个miRNA结合位点，提示miRNA可能通过多元化途径调控靶基因表达，这种机制的异常可导致疾病的发生。

近年关于miRNA在疾病发生、发展的研究急剧增加，在心脏疾病领域的相关研究有助于我们了解心脏疾病的分子发病机制。尽管对一些miRNA的作用和机制有所了解, 但还有许多异常表达的miRNA在心脏疾病发生、发展过程中的作用不清楚，这些miRNA的靶基因也不清楚，寻找miRNA靶基因需要大量的实验研究，因为miRNA既可与靶mRNA序列严格配对而降解靶mRNA，也可与靶mRNA序列不完全配对而抑制靶mRNA的翻译过程，miRNA可能有许多不同的靶mRNA，如何找到靶基因，需要新的研究策略和技术；另一方面，miRNA在不同组织和细胞的动态表达过程也是一个重要研究方向，同一刺激下不同细胞的miRNA表达谱可能不一致，其生理和病理意义何在，需要大量研究才有可能明确这些问题。另一个重要的研究方向是miRNA和其靶基因的调控，只有掌握了这一调控机制，才有可能以miRNA为靶点设计药物，进行心脏疾病的靶向治疗。

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PivotalroleofmicroRNAsincardiacdevelopmentandheartdiseases

WEI Cong, HU Bing, SHEN E

(DepartmentofUltrasoundinMedicine,ShanghaiJiaotongUniversityAffiliatedSixthPeople’sHospital,ShanghaiInstituteofUltrasoundinMedicine,Shanghai200233,China.E-mail:shene1001@hotmail.com)

MicroRNAs (miRNAs) are non-coding small RNAs, which bind to the 3′-UTR of target mRNAs and negatively regulate the gene expression. Accumulating evidence demonstrates that miRNAs are involved in many biological processes such as embryo development, cell proliferation, differentiation, apoptosis and tumorigenesis. Heart development and heart diseases are complex processes controlled by various signaling pathways. Recent researches indicate the importance of miRNAs in the process of cardiac development and heart diseases. In this review, the role of miRNAs in cardiac development and the pathogenesis of heart diseases are overviewed. The insight into the regulating miRNAs will significantly expand the cardiovascular therapeutic strategies beyond classical pharmacology.

微小RNA； 心脏发育； 心肌肥大； 心律失常

MicroRNA; Heart development; Hypertrophy; Arrhythmia

R54

A

1000-4718(2011)03-0611-05

2010-06-17

2010-09-17

△通讯作者 Tel： 021-24058999; E-mail: shene1001@hotmail.com

10.3969/j.issn.1000-4718.2011.03.039