2型糖尿病的综合治疗

闵 锐，李玉秀

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内分泌科卫生部内分泌重点实验室，北京 100730

·减重、糖尿病手术及综合治疗论坛·

2型糖尿病的综合治疗

闵 锐，李玉秀

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内分泌科卫生部内分泌重点实验室，北京 100730

2型糖尿病传统的治疗理念以降血糖为核心，近年来多项大规模研究结果证实，综合治疗包括降血糖治疗、血压管理、他汀类调脂药物以及阿司匹林的应用，对于2型糖尿病的最终结果改善起到十分重要的作用。新兴的治疗手段胃减容手术在减重和血糖控制中的作用也逐渐得到关注。

2型糖尿病；综合治疗；胃减容手术

2型糖尿病是一组以高血糖为特征的异质性疾病，病因复杂，与遗传背景和环境因素密切相关，常合并其他心血管疾病的高危因素，如肥胖、高血压、血脂异常等。2型糖尿病管理的最终目标是预防或减少急、慢性并发症的发生和发展，因此传统的治疗重点为控制血糖。

英国2型糖尿病前瞻性研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS)是一项长达10年的针对强化血糖控制的前瞻性研究，该研究结果显示，参与者的糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)水平由开始时的7.9%降至结束时的7.0%；HbA1c平均每下降1%，各种糖尿病相关终点的危险性将下降21%，心肌梗死危险性下降14%，糖尿病微血管并发症的危险性将下降37%。可见，强化血糖控制对于2型糖尿病的治疗及长期并发症的控制都极为必要。然而，该研究也发现，尽管二甲双胍治疗组中可以见到心血管事件的风险下降，但差异没有统计学意义[2]。而在UKPDS后续10年的随访研究中发现，虽然两组患者的血糖在后续10年中没有明显差异，但无论是微血管还是大血管的并发症都显著下降，从而可以看出强化降血糖的重要性及长期的血糖记忆效应[3-4]。

2型糖尿病最常见的死亡原因是心脑血管疾病[5]。ACCORD(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes trial)研究以年龄为62～66岁、病程为8～10年、基线HbAlc为7.2%～8.1%的心血管疾病高危2型糖尿病患者(其中约1/3已存在大血管疾病史)为研究对象，其血糖控制目标强化治疗组HbA1c为6.0%，常规治疗组为7.5%，研究结束时强化治疗组患者的HbA1c水平为6.4%，常规治疗组为7.5%；治疗结果出乎意料之外，强化治疗组全因死亡率(5.0%比4.0%)、心血管疾病死亡率(2.6%比1.8%)均显著高于常规治疗组，预期5年的研究于3.5年时提前终止。分析显示强化治疗组低血糖事件发生率(3.1%比1.0%)和体重增加(3.5 kg比0.4 kg)均明显高于常规治疗组，但差异没有统计学意义[6-7]。可见，血糖控制应该采用更为个体化和安全的降低血糖策略，方能达到控制长期并发症，尤其是心血管并发症的目的。因此，对于2型糖尿患者来说，由于个体的体质不同，对于降糖药物的反应性及其他伴随疾病的程度不同，需要的是更为个体化的治疗。

STENO-2研究将160例2型糖尿病且有微量白蛋白尿[8]的患者随机进入强化治疗组在丹麦Steno糖尿病中心进行治疗，采用综合治疗包括强化的生活方式干预、强化降低血糖治疗、以血管紧张素转换酶酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)/血管紧张素受体Ⅱ阻断剂(angiotensin Ⅱ receptor antagonist，ARB)类药物为基础的降低血压的治疗、他汀类药物降脂和阿司匹林使用、戒烟等，标准治疗则参照丹麦国家指南在全科医生指导下进行治疗。结果显示：研究第4年，强化治疗组微血管并发症显著降低；研究第8年，大血管并发症均显著降低[9-10]。8年时研究结束，后续5年两组采用相同的治疗方案，第13年时可以看到强化治疗组患者的死亡率显著降低[11]。由此可见，综合血糖、血压、血脂和生活方式的调整对2型糖尿病治疗的重要性。

20世纪80年代开始的胃减容手术在减轻体重和改善血糖方面也越来越受到重视。2010年，美国糖尿病学会指南中已经将其列入糖尿病治疗方法之一，我国近年来也开展了这方面的研究，为糖尿病综合治疗提供新的治疗手段和选择。

糖尿病教育与生活方式干预

糖尿病教育的重要性和必要性是由糖尿病本身的性质所决定，糖尿病既是终身性疾病，又是全身性疾病。为了使糖尿病治疗获得满意的效果，对患者及其家属进行糖尿病教育非常重要[12]。在目前的2型糖尿病管理策略中，糖尿病教育也越来越受到重视，越来越规范[13]。

生活方式的干预不仅可以预防2型糖尿病的发生[14-15]，对于其治疗也发挥了基石作用，适当的能量和营养摄入能够改善血糖控制、降低并发症风险[16]。Coppell等[17]研究显示，通过严格的饮食干预及锻炼，在其他治疗不变的情况下，能够使受试者的HbA1c水平由基线时的8.9%下降至研究结束时的8.4%，而体重、体重指数(body mass index，BMI)及腰围的下降程度也有统计学意义。但无论是教育还是生活方式干预，都存在依从性不好的问题，坚持学习和调整生活方式都是比服药更困难的过程，因此不仅仅是临床医生，社会各方面都应该给予一定的支持，才能达到良好的效果。

强化降糖治疗

降糖治疗依然是治疗2型糖尿病的重点，各种并发症的出现，往往都与持续高血糖状态对组织和器官的毒性有关。因此在2型糖尿病的治疗策略中，首要的是保证患者血糖水平稳定。磺脲类(sulfonyl- ureas，SUs)药物可通过与胰岛β细胞上的受体结合，关闭KATP通道，诱发细胞膜去极化，最终导致钙离子内流入细胞而引起胰岛素分泌，是最常用的促进胰岛素分泌的药物[18]。此外，还有非SUs类促泌剂，包括那格列奈和瑞格列奈等，同样能够作用于KATP通道，但其半衰期更短[19]，可以引起胰岛素脉冲式分泌，对餐后血糖的影响更强而餐后低血糖的风险更小[20]。

双胍类药物主要是抑制肝糖的输出，并在一定程度上增强胰岛素的敏感性。单独用药能够明显降低HbA1c水平[2,21-22]，但其单药治疗低血糖风险更低，并且能一定程度减轻体重或者保持体重不变[23]。

噻唑烷二酮(thiazolidinediones，TZDs)类药物可作用于其过氧化物增殖体激活受体γ(peroxisome-proliferator-active receptor-γ, PPAR-γ)，改变多个基因的表达而发挥调节碳水化合物和脂类代谢的作用[24]，其最重要的作用就是增强胰岛素刺激的肌细胞对葡萄糖的摄取，由此表现出增强胰岛素敏感性的作用[25]。而罗格列酮由于对心血管系统的影响，其使用受到严格限制[26]。

α-葡萄糖苷酶抑制剂可通过延缓小肠对碳水化合物的吸收而降低餐后血糖[27]。由于对空腹血糖的影响较小，阿卡波糖等药物对整体血糖以及HbA1c水平的控制作用相对较弱。

胰高糖素样肽-1(glucagon like peptide-1，GLP-1)是一种能够促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌、抑制胃排空、降低食欲的肠促胰岛素，通过使用GLP-1类似物增强这种肠促胰岛素活性，或者使用二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidase Ⅳ，DPP-4)抑制剂抑制其水解酶DPP-4减缓降解，也能够起到对高血糖的积极治疗作用。

2型糖尿病是进展性疾病，随着病程的延长，多种口服药物联合治疗仍不能很好控制血糖的时候，需要进展到胰岛素治疗。胰岛素治疗也有多种制剂和治疗方案可以选择。临床医生应根据患者的具体情况选择合适的治疗方案。目前有针对餐后血糖的短效胰岛素，针对空腹血糖的中效或长效胰岛素，以及各种使用方便的预混胰岛素制剂，在合理使用的情况下，均可有效降低血糖。患者需要的是更加个体化、适合个体特性、为患者量身定做的治疗方案，并且在不断监测过程中，还应该随着病情变化不断进行调整，才有可能做到长期稳定的血糖控制。

强化降压和调脂治疗

在2型糖尿病病程中，伴随高血糖状态而来的，往往是血压升高和血脂代谢紊乱，而高血糖、高血压和血脂异常都是心血管事件的独立危险因素。强化降糖治疗的目的，就是为了避免大血管和微血管并发症的出现。因此在降糖的同时，必须控制血压和血脂水平。

根据ACEI和ARB类药物对糖尿病患者血压控制和并发症的有益影响研究证据，很多指南都将其列为糖尿病患者首选治疗。2型糖尿病患者首选的降血压药物为ACEI和ARB类药物，如果单药血压控制不达标，可以与其他降压药物联合治疗。糖尿病患者血压控制的目标是130 mmHg/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。ACCOD研究显示进一步降低血压治疗并不能减少大血管并发症的发生。

胰岛素抵抗和高胰岛素血症常与能导致动脉粥样硬化的血脂水平异常有关，高血清胰岛素水平可增强低密度脂蛋白的分泌，引起高三酰甘油血症[28]。而UKPDS报告显示，在新诊断的2型糖尿病患者中，总胆固醇水平与非糖尿病组没有明显差异；低密度脂蛋白胆固醇女性高于非糖尿病组，男性没有明显差异；高密度脂蛋白胆固醇水平男女均低于对照组；三酰甘油水平则均高于对照组[29]。研究显示，三酰甘油在多数情况下比胆固醇引起心血管疾病的风险更高，而无论是降低三酰甘油还是降低胆固醇或低密度脂蛋白，都能为2型糖尿病患者带来更好的生存率[30-31]。2型糖尿病患者的调脂治疗，对于低密度脂蛋白升高的患者，建议首选他汀类药物；对于三酰甘油水平升高的患者，建议首选贝特类药物，也应该以达标治疗为目的。

手术减重治疗

超重和肥胖是2型糖尿病及其心血管并发症共同的发病机制之一，在针对2型糖尿病的治疗当中，减轻体重也是重要的目的之一。然而仅仅通过生活方式干预和体育锻炼来达到减重的目的往往是不够的，二甲双胍减重的作用相当有限，而且只是对基础体重较大的患者效果相对较好。GLP-1类似物的减重效果较好，但费用又非常高昂。

Sjöström等[32]对手术减重患者为期10年的随访发现，与对照组相比，干预组平均每日摄入的能量更多，体重却较对照组明显下降，同时死亡率也较对照组有所降低。可见，手术减重也不失为部分糖尿病患者的选择之一。

综上所述，无论是降糖、降压、降脂治疗，还是手术治疗，期望的都是能够达到对糖尿病的综合控制，减少各种并发症的风险因素，以提高患者的生存率和生活质量，这将是临床医生工作中的最主要目的。

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ComprehensiveTreatmentforType2DiabetesMellitus

MIN Rui, LI Yu-xiu

Key Laboratory of Endocrinology of Ministry of Health, Department of Endocrinology, PUMC Hospital,CAMS and PUMC, Beijing 100730, China

LI Yu-xiu Tel: 010-65295358, E-mail：liyuxiu@medmail.com.cn

The treatment of type 2 diabetes mellitus (T2DM) is traditionally focused on glycemic control. In recent years, comprehensive treatment approaches including blood sugar control, blood pressure management, and use of antihyperlipidemic agents (e.g. statins) and aspirin play critical roles in improving the outcomes of T2DM. Some newly developed approaches such as stomach reduction surgery also have been applied.

type 2 diabetes mellitus; comprehensive treatment; stomach reduction surgery

ActaAcadMedSin，2011，33(3)：257-261

李玉秀 电话：010-65295358，电子邮件：liyuxiu@medmail.com.cn

R587.1

A

1000-503X(2011)03-0257-05

10.3881/j.issn.1000-503X.2011.03.010

2011-02-16)