对短期小剂量甲氨蝶呤致不良反应病例的治疗与思考

张 毅，郭 澄

(上海交通大学附属第六人民医院药剂科，上海 200233)

甲氨蝶呤是目前治疗自身免疫性疾病的临床常用药之一，因其用法相对特殊，易使患者发生错用。我院2010年5月收治了2例因错误地连续使用甲氨蝶呤，导致骨髓抑制并引发感染等药品不良反应(ADR)的血液科住院患者，经治后临床转归良好，但因此也引发了笔者对此药在自身免疫病治疗中应用的一些思考。

1 入院前病例资料

病例1，女，61岁，2010年3月确诊为系统性红斑狼疮(SLE)后，予白芍总苷、羟氯喹、甲泼尼龙常规治疗，期间血常规未见异常。同年5月，因疗效不佳改羟氯喹为口服甲氨蝶呤2.5 mg、每周1次 (qw)，而患者误服为2.5 mg、每日1次(qd)，治疗13 d后复诊发现误服，立即查血白细胞(WBC)1.1×109/L，其余指标基本正常。考虑为甲氨蝶呤致白细胞下降，逐改回羟氯喹，并予重组人粒细胞集落刺激因子升白，改回4 d后出现畏寒、发热(体温38.5℃)，并有咽痛、腹泻、排尿疼痛，再查血白细胞0.4×109/L，血红蛋白(Hb)128 g/L，血小板(Plt)71×109/L，暂停羟氯喹，予头孢西丁、头孢曲松等抗感染并继续予重组人粒细胞集落刺激因子升白;改回第5天白细胞0.2×109/L，血红蛋白136 g/L，血小板73×109/L;第6天收入血液科。

病例2，男，62岁，类风湿性关节炎(RA)史30余年，期间治疗不规范。2010年4月，因膝关节痛加重就诊，当时血常规无异常，医嘱口服甲氨蝶呤5 mg、每周1次，患者误服为5 mg、每日1次。14 d后，自觉症状无明显好转，再次就诊时才发现误服，急查血白细胞8.4 ×109/L，血红蛋白 156 g/L，血小板 336 ×109/L，无异常，故将甲氨蝶呤改为10 mg、每周1次，加用口服强的松5 mg、每日1次;第16天，出现纳差、咽痛、痰中带血;第17天口唇出现血泡、双下肢散在出血点，再次就诊，示血白细胞2.5×109/L，血红蛋白6 g/L，血小板15×109/L，即予维生素K、重组人白细胞介素11(IL－11)对症治疗;第18天收入血液科。

2 入院后治疗经过及转归

病例1:入院后查白细胞0.6×109/L，血小板40×109/L，血红蛋白正常，体温39.6℃，胸部X光摄片见两肺纹理增多伴双肺炎症影像。立即停用原抗菌药物，予无菌层流罩，皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子(共用药8 d，入院第1至6天350 mg，第7至8天150 mg)、重组人白细胞介素11(入院第1至6天)，每日1次，升白细胞和血小板;静脉滴注替考拉宁0.4 g、每日1次(入院第1至 6天)，美洛培南1.0 g、每 8 h 1次(入院第 1至 4天)，哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5 g、每8 h 1次(入院第5至8天)，伊曲康唑200 mg(每日2次，入院第2天起共2 d，以后每日1次维持治疗6 d)，联合抗感染;口服甲泼尼龙32 mg、每日1次(入院第1天至出院)，抗炎调节免疫;口服奥美拉唑20 mg、每日两次(入院第1天起至出院)，预防甲氨蝶呤继续损伤胃黏膜和激素性溃疡。治疗后体温逐渐下降，4d后恢复正常;血白细胞入院第2天降至0.4×109/L，第5天升至 0.7×109/L，第 7天、第 8天各升至 2.1×109/L和 3.3×109/L;血小板经治后也逐渐上升，到入院第5天接近正常(78×109/L)，第6天、第7天正常(分别为181×109/L和 251×109/L)。第7天起恢复白芍总苷治疗，治疗方案调整为白芍总苷加甲泼尼龙控制症状，暂不用羟氯喹或甲氨蝶呤，共住院10 d，期间骨髓穿刺显示增生极度低下的骨髓抑制象，排除了血液系统其他疾病;心电图、肝肾功能、电解质、血系统性红斑狼疮相关指标基本正常，但血沉较高(51 mm/h)，提示系统性红斑狼疮控制尚不太满意。

病例2:入院后体格检查见口唇破损及结痂、血泡，咽后壁红肿充血、见散在出血点，牙龈及上颚亦见散在出血点，舌苔白厚，口腔黏膜见瘀点、瘀斑，双下肢散在出血点，呼吸音粗，两肺闻及干湿罗音，胸片示两肺纤维条索影，心率91次/分，关节痛稍好转，体温38.4℃。停原用药，予维生素K140 mg/d、蛇毒血凝酶2 kU/d止血;重组人白细胞介素111.5 mg/d，输注单采血小板升血小板;口服醋酸泼尼松片5 mg/d，继续原发病治疗;予口服铝碳酸镁，预防甲氨蝶呤继续损伤胃黏膜和激素性胃溃疡;结合感染体征，静脉滴注头孢呋辛1.5 g、每8 h1次，左氧氟沙星0.5 g、每日1次抗感染;予口服盐酸氨溴索30 mg、每日3次止咳化痰;予洗必泰含漱剂漱口。抗感染治疗3 d后体温恢复正常，白细胞8.7×109/L，血红蛋白121 g/L，血小板182×109/L，骨髓穿刺涂片提示感染骨髓象且未见异常造血，排除了其他血液系疾病，逐停用维生素K1、重组人白细胞介素11。因纳差，期间以复方氨基酸、中－长链脂肪乳改善营养、补充能量;抗菌治疗10 d后双肺已未闻及明显干湿罗音，共住院12 d。住院期间血清类风湿因子801 IU/mL(正常值＜30 IU/mL)，心电图、肝肾功能、电解质、相关指标基本正常，出院后在门诊知晓目前状况下继续抗风湿病治疗。

3 分析与讨论

甲氨蝶呤最初被用于抗肿瘤，20世纪60年代后发现其具有免疫抑制及抗炎作用，可用于自身免疫性疾病[1]。系统性红斑狼疮患者加用免疫抑制剂，有利于控制疾病活动、减少激素用量，而甲氨蝶呤价格低廉，适于长期使用。国内外对甲氨蝶呤用于自身免疫性疾病多采用小剂量每周1次脉冲疗法，一般一疗程安全量50～100 mg，大部分患者耐受性良好，极少数出现严重药品不良反应[2－3]。文中的2个病例都是将每周1次误为每1次，停用前甲氨蝶呤累积总量分别为32.5 mg和80 mg，虽总量都在一疗程的安全范围内，但相对短时累积量高于正常使用量，尤其病例2。小剂量甲氨蝶呤短期使用即致严重副作用也存在明显的个体差异，出现的骨髓抑制以白细胞减少最常见，其次为血小板减少，而单纯贫血则不常见[4]，与此两例患者表现相符。此两例患者除骨髓抑制外，均出现了甲氨蝶呤引起的对更新较快体细胞的损伤，导致不同程度黏膜损害和消化道毒性反应。两例患者治疗均合理而及时，及时扭转了毒副反应的进展。

追踪这2例药品不良反应的产生原因，除不必要的剂量叠加外，还可能有患者对甲氨蝶呤高敏或蓄积，或两者兼而有之。高敏患者甚至一次用药即可发生药品不良反应[5]。蓄积是因部分药物可在细胞内以多谷氨酸化形式存在，使其难以通过细胞膜而长期存留细胞内，一般在肾、肝、胸腔、腹腔积液中潴留，清除的个体差异极大。有类风湿性关节患者停药数年后仍在肝活检细胞中发现了多谷氨酸化甲氨蝶呤[4]。甲氨蝶呤用于自身免疫性疾病相比于恶性肿瘤所需剂量小，常规使用对于大多数患者是十分安全的，之所以引发严重不良反应与错误的用药频率关系极大，这方面已有不少报道[3，6－8]。

事后引发的思考是:我们可否在药品包装(目前为2.5 mg，100片/瓶)、医药人员的努力方面下些功夫。此类患者用量小，制药企业可否采用小包装;医师医嘱时应强调错用致不良反应的危害性;药师的用药教育应加强包括以用药标示警示、发药时重申、患者离院后电话调查等，以避免因错用导致的不良反应。而在正常使用中，还应注意观察、强调在耐受前提下的有效性和个体化给药[9]，以低剂量起始，密切注意相关不良反应、特别是关注药物联用(尤其非甾体抗炎药、利尿剂、磺胺药[3]等)、肝肾功能(包括年龄增长或疾病本身及其他因素所致的肾功能减退)、低蛋白血症[4]等对甲氨蝶呤的影响。而一旦发生药品不良反应，正确的治疗措施，可使损伤的组织器官及时修复[10－12]，将使不良反应影响降至最低。

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