转移性鼻咽癌的系统性治疗

郭晔

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032

在头颈部肿瘤中，鼻咽癌是一个比较特殊的类型，具有与其他头颈部鳞癌不同的发病因素和肿瘤生物学行为。近年来，随着同期放化疗和调强放疗在鼻咽癌治疗中的广泛应用，鼻咽癌的局部控制率得到了明显的改善。因此，远处转移成为鼻咽癌治疗失败的主要原因，本文对转移性鼻咽癌的系统性治疗进行阐述。

1 高危人群

除了大约5%～10%的鼻咽癌发病时就发生了远处转移外，大部分患者就诊时的疾病分期为早期(Ⅰ/Ⅱ期)或局晚期(Ⅲ/ⅣA/ⅣB期)，放疗是主要的治疗手段。在Leung等［1］对超过1 000例患者的大样本回顾性研究中，肿瘤分期与远处转移的发生率线性相关。ⅣA和ⅣB期患者发生远处转移的概率分别为40%和47%，直接导致了5年生存率不足50%。在Cheng等［2］的研究中，即便治疗方案采用了积极的同期放化疗和辅助化疗的模式，T4和N3仍是远处转移的独立危险因素，其危险度分别是T1～3和N0～2患者的4倍和3.4倍。近年来，随着调强放疗的应用，使得鼻咽癌的治疗效果特别是局部控制率有了一定的提高，但对于远处转移的影响微乎其微。Lai等［3］分析了1 276例接受放疗的鼻咽癌患者后发现，接受普通二维放疗和调强放疗的患者5年无远处转移生存率分别为82.6%和84.0%，差异无统计学意义(P=0.395)。对于局晚期鼻咽癌患者，在放疗同期联合以顺铂为主的化疗成为标准，但同期放化疗的优势也主要体现在局部控制率上。在Xiao等［4］近期发表的前瞻性Ⅱ期临床试验中，81例局晚期(Ⅲ/ⅣA期)鼻咽癌患者接受了IMRT联合顺铂的治疗，结果显示，虽然5年生存率为74.5%，但在治疗失败的20例患者中，70%为远处转移。因此，局晚期鼻咽癌特别是ⅣA/ⅣB期患者是发生远处转移的高危人群，局部治疗后应加强这方面的随访，而在治疗干预上初步的证据显示诱导化疗可能有所帮助［5］。

2 预后因素

鼻咽癌一旦发生远处转移，理论上就成为不可治愈性的疾病，但明确患者的预后因素有助于判断预期生存和制定合适的治疗方案。Toh等［6］的研究发现，血红蛋白< 12 g/dL、PS≥2、无病生存期< 6个月或初诊即有远处转移是转移性鼻咽癌的独立不良预后因素。经过相应的权重评分，低危患者的中位生存期可达到19.6个月，而高危患者仅为7.9个月。此外，远处转移的部位和数目也影响预后。Hui等［7］的研究显示，仅有肺转移的患者预后较好，其中位生存期长达3.9年，显著优于仅有肝转移、骨转移或多个脏器转移的患者。除了临床特征以外，化疗后EB病毒的清除速率在Wang等［8］的研究中也成为独立的预后因素，该研究分析了晚期鼻咽癌患者化疗后1个月内的血清EB病毒DNA水平变化，虽然绝对下降水平对预后没有预测作用，但其清除半衰期却与完全缓解率和总生存期具有相关性。综上所述，转移性鼻咽癌仍是相对异质的疾病，尤其对于不含高危因素的患者，应进行积极治疗。

3 一线化疗

在所有头颈部肿瘤中，鼻咽癌是对化疗最敏感的类型，但由于缺乏Ⅲ期随机试验的证据，标准的一线化疗方案仍不确定。目前，临床上常用的一线化疗方案组合多采用铂类(顺铂或卡铂)分别联合氟脲嘧啶、紫杉类或吉西他滨。

PF方案(顺铂联合5-FU)是最常用的一线化疗方案，但由于鼻咽癌患者放疗后的口腔状况欠佳，使得很多患者无法耐受持续滴注5-FU导致的口咽黏膜反应。此外，持续滴注5-FU需进行中心静脉导管留置，并且滴注时间通常为96～120 h，这极大影响了患者接受化疗的便利性。卡培他滨是一种口服的5-FU的前体药物，其在胃肠道肿瘤中已被证实能够有效替代持续滴注5-FU，而其口腔炎的发生率远低于5-FU。在Li等［9］的前瞻性Ⅱ期试验中，报道了使用卡培他滨联合顺铂(剂量：卡培他滨1 000 mg/m2，每天2次，第1～14天，顺铂80 mg/m2，第1天，每3周重复)治疗转移性鼻咽癌的研究结果。在入组的48例患者中，该方案取得了6.2%的完全缓解率和56.3%的部分缓解率，其中位无进展生存期和总生存期分别为7.7和13.3个月。该方案的耐受性良好，最常见的3、4级毒性为白细胞下降(14.6%)，而手足综合征和口腔炎的发生率仅为4.2%和6.3%。Won等［10］的研究使用较高剂量(1 250 mg/m2)的卡培他滨和较低剂量(80 mg/m2)的顺铂，同样获得了50%的肿瘤缓解率和10.3个月的中位总生存期，而毒性数据与上述研究极为类似。基于这2项前瞻性研究的结果，我们推断卡培他滨治疗晚期鼻咽癌的疗效与5-FU相当，尤其适用于口腔状况欠佳或不方便接受持续滴注化疗的患者。

铂类联合紫杉类是另一个常用的一线化疗组合，特别是紫杉醇联合卡铂方案具有良好的协同作用和毒性(血小板下降)抵消的作用，这一组合的缺点在于脱发和累积性外周神经毒性。在Tan等［11］的研究中，使用紫杉醇联合卡铂方案(剂量：紫杉醇 175 mg/m2，卡铂 AUC 6，均为第1天，每3周重复)治疗了32例转移性鼻咽癌患者。结果显示，该方案获得了3%的完全缓解率和72%的部分缓解率，中位疾病进展时间和总生存期分别为7和12个月。最常见的3、4级毒性是粒细胞下降(31%)和贫血(10%)，28%的患者发生了粒缺性感染，其中1例因此死亡。近年来，紫杉醇联合卡铂的每周方案在晚期非小细胞肺癌的化疗中甚为流行，其与传统的3周方案相比具有明显的血液学毒性方面的优势。至于采用何种铂类则要取决于患者的具体情况(如肾功能和造血功能等)，而多西他赛由于具有明显的血液学毒性，一般不与卡铂进行联合。

吉西他滨是近年来在晚期鼻咽癌领域研究较多的药物，其对鼻咽癌的敏感性明显高于其他头颈部鳞癌。在Ngan等［12］的Ⅱ期临床试验中，采用吉西他滨联合顺铂(剂量：吉西他滨1 000 mg/m2，第1、8、15天，顺铂50 mg/m2，第1、8天，每4周重复)治疗了44例晚期鼻咽癌患者(其中80%具有远处转移)。该方案获得了10%的完全缓解率和52.3%的部分缓解率，中位无进展生存期和总生存期分别为10.6个月和15个月。该方案的毒性主要为骨髓抑制，3/4级的粒细胞下降、血小板下降和贫血的发生率分别为37%、16%和11%。虽然吉西他滨联合顺铂的协同性良好，但有部分患者由于肾功能或听力的影响无法使用顺铂，而吉西他滨联合卡铂又可能导致叠加的血小板下降。奥沙利铂是第3代的铂类药物，其特点在于肾功能损害轻微，目前主要用于结直肠癌。吉西他滨联合奥沙利铂(GEMOX方案)开始主要用于晚期胰腺癌，近期的初步研究结果显示该方案对于鼻咽癌也具有很好的治疗效果。在Ma等［13］的前瞻性Ⅱ期临床研究中，采用GEMOX方案(剂量：吉西他滨1 000 mg/m2，第1天，奥沙利铂100 mg/m2，第2天，每2周重复)治疗了40例晚期鼻咽癌患者，其中吉西他滨采用固定滴速的给药方法［10 mg/(m2·min)］。该方案的总体肿瘤缓解率接近60%，与前述方案比较类似。值得注意的是，该方案虽然获得了9个月的中位无进展生存期和19.6个月的中位总生存期，但难以判断是否与入组患者中仅有61%具有远处转移有关。因此，吉西他滨联合顺铂仍应作为一线的化疗选择，仅在具有顺铂使用禁忌证的患者中才可考虑奥沙利铂，毕竟其长期使用的累积性神经毒性同样值得关注。

4 解救治疗

铂类是治疗转移性鼻咽癌的重要一线药物，一旦治疗失败或者肿瘤产生耐药，解救治疗的效果十分有限。此外，患者此时往往PS评分相对较差，对于化疗特别是联合化疗的耐受性不佳。近年来，随着卡培他滨和吉西他滨等单药方案的广泛应用，这部分患者的预后有了一定的提高。如果肿瘤没有对5-FU耐药，卡培他滨单药是一个不错的解救治疗方案。在Chua等［14］的研究中，49例晚期鼻咽癌患者(71%具有远处转移)接受了卡培他滨单药方案(剂量：卡培他滨1 000～1 400 mg/m2，每天2次，第1～14天，每3周重复)的治疗。结果显示，该方案获得了6%的完全缓解率和31%的部分缓解率，中位无进展生存期和总生存期分别为5个月和14个月。卡培他滨单药的血液学毒性十分轻微，但有25%的患者发生了3/4级的手足综合征值得关注。如果患者在一线化疗中没有使用过吉西他滨吉西他滨单药药物，吉西他滨单药是另一个较为理想的解救治疗方案。在Zhang等［15］前瞻性Ⅱ期临床研究中，使用吉西他滨单药方案(剂量：吉西他滨 1 000 mg/m2，第1、8、15，每4周重复)治疗了32例转移性鼻咽癌患者。该方案的总体缓解率为44%，中位无进展生存期和总生存期分别达到了5.1和16个月。血液学毒性可以耐受，3、4级的粒细胞下降发生率为18.7%，贫血和血小板下降的发生率均为3.1%。总体而言，解救治疗的疾病控制时间远短于一线化疗，因此如果化疗耐受良好的患者可以考虑接受维持治疗。卡培他滨和吉西他滨因为没有明显的累积性毒性，因此可以作为维持治疗的选择。

除了细胞毒性药物以外，分子靶向药物也在转移性鼻咽癌的解救治疗领域进行了研究，但遗憾的是除了西妥昔单抗以外，其余药物收效甚微。虽然鼻咽癌和其他头颈部鳞癌相比具有不同的生物学行为，但表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor，EGFR)同样具有较高的表达［16］。Chua等［17］的回顾性研究显示，EGFR的表达程度与治疗后的无复发生存期和总生存期具有相关性，因此阻断EGFR的相关信号传导通路成为合理的靶向治疗策略。在Chan等［18］的多中心临床研究中，60例晚期鼻咽癌患者(86%具有远处转移)接受了西妥昔单抗(剂量：400 mg/m2，第1周，然后每周250 mg/m2)联合卡铂(剂量：AUC 5，每3周重复)的方案治疗。肿瘤缓解率为11.7%，中位无进展生存期和总生存期分别为2.7和7.8个月。虽然该联合方案没有取得预期的协同和逆转铂类耐药的效果，但西妥昔单抗的解救治疗效果毋庸置疑，并且该药物能够在PS评分很差的患者中使用。与EGFR的单克隆药物相反，EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂的疗效并不理想。Chua等［19］使用吉非替尼单药(剂量：250 mg/d)开展了一项临床研究，在入组了19例患者后由于没有发现肿瘤缓解而提前终止。此外，有关抑制血管生成的小分子靶向药物的初步研究结果也不很理想。西妥昔单抗作为在头颈部鳞癌中非常重要的靶向药物，在转移性鼻咽癌中值得进一步研究，其良好的化疗协同性和治疗顺应性有望在一线治疗和维持治疗中发挥更大的作用。

5 小结

转移性鼻咽癌作为一种不可治愈性疾病，其治疗效果近年得到了显著提高，这与医生对疾病的认识、药物的更多选择和支持治疗的改善均有关联。化疗仍是针对这部分患者的主导治疗，但探索新的治疗靶点并研制新的分子靶向药物无疑是今后研究的方向。另外，探索鼻咽癌远处转移的分子机制并筛选高危人群，也有利于在最初的治疗中进行个体化应对。

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