同期放化疗后时代的鼻咽癌新辅助化疗

朱国培

复旦大学附属肿瘤医院放疗科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032

含顺铂为主的同期放化疗方案+辅助化疗已被广泛地接受为局部中、晚期鼻咽癌的标准治疗方案［1-4］。联合现代的三维适形调强放疗技术(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)，局部中、晚期鼻咽癌患者的3年生存率已接近90%。局部复发已不是目前治疗失败的主要原因，无法发现和消灭潜在的远处转移灶是目前同期化疗+IMRT仍不能有效解决的首要问题。有报道显示远处转移已占到鼻咽癌患者死因的48.2%［5］。另外相对较高的急性不良反应也是限制同期放化疗有效实施的重要原因,在同期放化疗的后时代如何优化治疗策略，进一步提高对局部晚期鼻咽癌的疗效已成为广泛关注的热点。

1 新辅助化疗提高鼻咽癌生存的争议

在可能减少鼻咽癌远处转移的治疗手段中，新辅助化疗一直受到重视同时又备受争议。新辅助化疗又称诱导化疗，用于放射治疗前肿瘤血液供应良好时，有利于化疗药物到达鼻咽原发灶及颈部转移淋巴结，发挥清除或抑制可能存在的微转移灶的全身治疗作用。同时有效的新辅助化疗可在短时间减轻肿瘤负荷，并减轻由肿瘤引起的各种临床症状。患者此时为初治状态，营养状况良好，对化疗有良好的耐受性及敏感性。肿瘤的缩小，血供的增加，乏氧细胞减少还可以增加放射治疗的敏感性，更好地起到消灭亚临床病灶的增益作用。

虽然理论上新辅助化疗有上述诸多优势，但并未能转化成临床上的生存获益。国际鼻咽癌研究组 (International Nasopharyns Cancer Study Group，INCSG) 完成的一项多中心Ⅲ期临床随机对照试验，采用的新辅助化疗方案为BEC(Bleomycin，Epirubicin and Cisplatin) 方案, 共3个疗程，与单纯放疗比较，新辅助化疗明显减少了局部复发和远处转移的发生率，提高了患者的无病生存率，但未能提高总生存率，而治疗相关毒性的致死率却达8%［6］。1998年亚太地区临床肿瘤学协会鼻咽癌研究组 (Asian-Oceanian Clinical Oncology Association Nasopharynx Cancer Study Group) 组织了一项包括6个国家和地区的多中心前瞻性Ⅲ期临床随机对照研究，新辅助化疗方案为：表柔比星110 mg/m2+顺铂60 mg/m2，第1天，共2～3个周期，与单纯放疗比较，新辅助化疗未能提高Ⅲ、Ⅳ期鼻咽癌的总生存率；但在亚组分析中显示：新辅助化疗提高了淋巴结>6 cm的鼻咽癌患者的无复发生存率，但未能降低远处转移率，总生存率有提高的趋势。作者认为对局部晚期鼻咽癌常规行新辅助化疗是不值得提倡的［7］。中山大学肿瘤防治中心对中晚期鼻咽癌患者(1992年福州分期Ⅲ、ⅣA期)也进行了同类前瞻性临床随机研究，新辅助化疗方案为2个疗程的DDP+ 5-FU + BLM，新辅助化疗组和单纯放疗组在局部区域无复发生存率、无病生存率、无远处转移生存率以及总生存率上差异均无统计学意义(P>0.05)，但新辅助化疗组中T3、T4期患者的局部无复发生存率显著提高；并提出新辅助化疗的适应证：⑴T3、T4期患者；⑵巨大淋巴结转移患者；⑶鼻咽癌引起症状严重患者；⑷因各种原因如口腔处理或机器设备紧张需长时间等待放疗的患者［8-10］。来自香港的Chua等［7,11］和中国广州的Ma等［8］对上述两项大样本的Ⅲ期临床随机试验进一步进行了汇总分析，作者收集了784例入组患者的各项资料重新建立了数据库，并更新了随访结果。分析结果显示：由于降低了局部区域性复发(P=0.037)和远处转移(P=0.088)，联合新辅助化疗明显提高了5年无复发生存率(50.9% vs 42.7%，P=0.014) 和疾病相关生存率(63.5% vs 58.1%，P=0.029)，但总生存率无提高，两组病例的5年生存率分别为61.9%和58.1%，7年生存率分别为57.2%和48.0%。以上述研究为主要证据的荟萃分析同样显示，联合新辅助化疗可明显降低局部区域性复发(RR=0.74；95%CI：0.60～0.91；P=0.005)和远处转移风险(RR=0.67；95%CI：0.54～0.83；P=0 .000 3)，但无明确的生存获益［12］。

争论能显示新辅助化疗提高总生存的报道来自韩国汉城国立大学的研究。137例局部晚期的鼻咽癌患者随机分为新辅助化疗+放疗组和单放组，新辅助化疗组选取5-FU+DDP 或5-FU+卡铂。84%的患者完成了计划中的3个疗程, 5年生存率及无瘤生存率DFS化疗、放疗组与单放组分别是71%和59%(P=0.04)，63%和52%(P=0.04)；5年无转移生存率、5 年无局部复发生存率化疗、放疗组与单放组分别是84%和66%(P=0.01)，69%和56%(P=0.09)。作者分析指出生存率的提高主要得益于化疗加放疗组减少了远处转移［13］。台湾学者Hong等［14］采用5药联合的新辅助化疗方案也获得了相似的阳性结果。相比国际上报道的研究，国内发表的研究多为Ⅱ期小样本量的试验结果，多数的前瞻性及回顾性研究均显示新辅助化疗联合放疗能提高鼻咽癌的近期及远期疗效［15-16］。其中不乏一些设计良好的研究，中山大学的孙瑞等［17］采用回顾性配对临床研究的方法评价新辅助化疗在局部晚期鼻咽癌放射治疗中的作用，结果显示以顺铂为基础的新辅助化疗加放疗能改善局部晚期鼻咽癌患者的无远处转移生存率和总生存率。

综合上述前瞻性临床随机研究结果结合一些较大宗病例的回顾性研究结果来看，多数研究显示新辅助化疗提高了进展期鼻咽癌患者的局部区域控制率，部分研究结果显示降低了远处转移率，但在远期疗效方面，新辅助化疗能否提高总生存获益仍有争议。因此，很有必要对现有的临床试验进行整合，特别是鼻咽癌的同期放化疗已被证明能提高局控率和降低远处转移率，并能有效地提高总生存率。同时患者对新辅助化疗的耐受性优于同步放化疗后的辅助化疗，新辅助化疗联合同期放化疗是大多数研究者自然想到的下一步研究方向。目前世界范围内此项研究已广泛开展, 寻找最佳序贯放化疗模式、化疗方案和剂量强度，是该研究的重要任务。

2 新辅助化疗后同期放化疗的Ⅱ期临床试验结果

新辅助化疗仍然是控制亚临床转移性病灶的有效方式，对低T分期和高N分期肿瘤，尤其是淋巴结转移位于Ⅳ区，治疗后的远处转移风险远大于局部区域性复发，而局部区域性复发通常可通过局部挽救性治疗控制，况且鼻咽癌对化疗敏感，因此很有必要增加全身化疗。对局部的大肿块或肿瘤紧贴重要正常组织(如脑干)，直接进行放射治疗通常具有较大难度，给与肿瘤足量的放射治疗常受到周围正常组织的制约，若在放射治疗前给与新辅助化疗使肿瘤缩小将有利于放射治疗计划的设计。在Ⅲ期临床试验中已经证实，新辅助化疗具有降低局部区域性复发和远处转移的风险的效果，但未能转化为总生存率的获益，其中的原因可能是化疗药物的强度和效应不够或局部治疗的强度不够［18］。因此，改用紫杉醇类为主的新辅助化疗方案或与同期放化疗联合有可能提高疗效。

近年来，在鼻咽癌综合治疗中至少有5项Ⅱ期临床试验研究了新辅助化疗联合同期放化疗的疗效，均获得了令人鼓舞的结果，3年总生存率达到70%以上［19-23］。香港的Chan等［21］报道了31例Ⅲ期和ⅣAB期鼻咽癌患者应用新辅助化疗加同期放化疗的疗效。患者先给予2个周期的TC方案(紫杉醇70 mg/m2，每周1次；CBP AUC 6，第1天)新辅助化疗，每3周为1个周期；然后给与常规放射治疗(总量66 Gy/33次)和每周DDP(40 mg/m2)同期化疗。该治疗方案的依从性良好，放射治疗结束时97%的患者达到完全缓解。中位随访期33.7个月，分别有6例和3例发生远处转移和局部区域性复发，2年无进展生存率和总生存率达到78.5%和91.8%。在Al-Amro等［22］的报道中，患者先接受2个周期的EP方案(表柔比星+DDP)化疗，再给与DDP单药同期放化疗，Ⅳ期鼻咽癌的3年生存率达到70%。Oh等［24］报道采用TP方案新辅助化疗后同期放化疗治疗初治局部晚期鼻咽癌患者，5年总生存率、局部控制率、远处转移控制率分别为77%、93%和92%。2009年Hui等［25］的一项随机对照研究结果表明新辅助化疗+ 同步放化疗与同步放化疗相比(放疗均使用IMRT)能提高3年总生存率和3年无进展生存率, 且急性不良反应无显著差异。该研究表明新辅助化疗与标准的治疗方案结合将会有较大的研究价值及应用前景。但还需要大量的随机对照试验进一步验证。

3 含紫杉醇类的新辅助化疗方案

目前在鼻咽癌病例中，尚无新辅助化疗加同期放化疗与同期放化疗的Ⅲ期临床试验结果，最佳的新辅助化疗方案也尚未明确，以DDP为主的新辅助化疗方案仍是目前应用的主要方案，其中以PF方案最为常用。有研究显示：PF或PFB方案新辅助化疗治疗鼻咽癌患者有效率可达75%以上，但完全缓解率相对较低，只有20%左右［26-27］。借鉴其他部位头颈鳞癌的研究成果，多项Ⅲ期临床试验已经证实作为新辅助化疗的TPF(紫杉醇类+PF)方案优于PF方案［28-32］。

来自欧洲的TAX 323 Ⅲ期临床研究对于不可切除的头颈部鳞癌患者进行随机分组，研究组TPF新辅助化疗：第1天时使用多西他赛75 mg/m2后给予顺铂 80 mg/m2，顺铂输注结束后开始使用5-FU 750 mg/(m2·d-1)，连续输注5 d。对照组PF新辅助化疗：顺铂100 mg/m2输注结束后开始使用5-FU 1 000 mg/(m·d)，连续输注5 d。结果显示TPF方案显著延长患者的中位OS (TPF组18.8个月 vs PF组14.5个月，P=0.02)和TTF (TPF组10.5个月 vs PF组7.8个月，P=0.003)，差异均有统计学意义。化疗期间常见的严重非血液学不良反应为脱发、口腔炎、感染、恶心、呕吐、厌食、腹泻和听力下降等。TPF组脱发和感染较多见，其余不良反应则多见于PF组。TPF组中3/4级中性粒细胞减少较常见，而PF组重度血小板减少和贫血较常见。研究证实，对肿瘤不可切除的头颈部鳞癌患者，在PF新辅助化疗方案中加入多西他赛可显著改善生存质量，并且具有良好的耐受性。

而随后进行的TAX 324 Ⅲ期临床研究将501例Ⅲ或Ⅳ期头颈部鳞癌患者随机分入TPF(多西他赛+顺铂+5-FU)组或PF(顺铂+5-FU)组新辅助化疗+同期放化疗［30］。试验组(TPF)：顺铂剂量增加为100 mg/m2，其余同TAX 323。对照组(PF)：同TAX 323研究。TPF组的死亡风险降低了30%(HR=0.70；95%CI：0.54～0.90；P=0.006)。TPF组中位OS显著长于PF组［71个月(95%CI：49个月～未到达) vs 30个月(95%CI：21～52个月)；P=0.006］。TPF组3年生存率亦显著优于PF组 ［62%(95%CI：56%～68%)vs 48%(95%CI：42%～55%)；P=0.002］。TPF组新辅助化疗后总缓解率高于PF组(72% vs 64%；P= 0.07)。综上所述，对于局部晚期头颈部鳞癌患者，除单纯同期放化疗外，以TPF方案为基础的序贯疗法也是一种合理选择。

到2007年后国内许多单位陆续开展了TP/TPF方案联合同期放化疗的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，近期报道的结果均令人鼓舞，长期生存结果期待中［33-34］。

4 新辅助化疗研究中的关注点

4.1 新辅助化疗对后续放疗的影响

新辅助化疗几个疗程为宜，目前还没有定论，2～4个疗程是常见的用法。虽然化疗疗程的增加，有助于病灶的缓解率增加，也有助于杀灭更多的微转移灶及CTV病灶。但化疗周期的延长势必延误放疗开始时间，使得肿瘤加速再增殖的机会增加。放射生物学研究表明头颈部肿瘤在放疗开始后的1～4周内肿瘤细胞开始出现加速再增殖。如果后面的放疗剂量不减少，则势必会产生更大的放射损伤，从而影响鼻咽癌患者的远期生存率 。化疗强度的增加，患者血液毒性也会增加，尤其是含紫杉类药物方案的3～4度中性粒细胞减少会明显增加，除了可能导致放疗开始的延误，也会增加急性放射性口腔、咽黏膜炎的发生，造成后续放疗依从性变差。肿瘤在经受多次化疗后，未被杀灭的部分有可能产生药物的抵抗性种，耐药机制包括肿瘤细胞可加强化疗药物向细胞外的转运，化疗药物代谢动力学的改变，肿瘤细胞对DNA损伤或细胞周期调节药物的获得性失敏［36］。因此新辅助化疗也不是越多越好，1～2个疗程后仔细评估肿瘤的退缩效应极为重要，如病灶缓解退缩不明显或缓解期短，尽快开始放疗比较合理。

另外放疗医生应充分认识到新辅助化疗仅为放疗前予以2～3个疗程化疗, 根据化疗指数杀灭的作用特点，其能将1×1012/cm3以上肿瘤细胞降至1×109/cm3以下, 即可达到临床完全缓解，但这并不是真正意义上的完全缓解，许多肿瘤干细胞仍处于存活状态。另外相对于具有高危转移因素或存在着未能检测出的微转移灶来说新辅助化疗的作用也是有限的。因此, 不能简单地凭症状的改善，影像学上病灶的显著缩小来完全地判定新辅助化疗的作用。相对于局部晚期患者, 新辅助化疗是有利于局部晚期鼻咽癌的治疗, 但只是2～3 个疗程的新辅助化疗还是略显强度不足,尚无证据显示可以缩减其后续的局部治疗。

4.2 肿瘤对新辅助化疗的敏感性与预后评估

有基础研究表明，肿瘤原发病灶对新辅助化疗的敏感性可以用来预测随后治疗的效果，评估患者的预后情况。肿瘤对新辅助化疗敏感的患者有着相对较好的预后；若肿瘤对新辅助化疗反应不敏感，其远期生存率可能较低［37］。新辅助化疗作为肿瘤的初始治疗，其敏感性能否预测患者的预后，并进而指导进一步治疗方案的制定和调整尚不清楚。目前临床上只是借助CT、MRI显示肿瘤病灶大小的退缩情况，依据RECIST体积的标准来评价新辅助化疗疗效。但对于CT、MRI上显示的残留病灶中是否仍然存在肿瘤活性细胞，这两种影像学工具无法提供准确的信息。这为后续的放疗方案的制定带来了不确定性。新辅助化疗后如果还存在大量增殖活性明显的肿瘤细胞有可能导致后续放化疗的失败。反之为了确保肿瘤的杀灭，过度的放化疗会给患者带来严重的损伤。目前尚无明确分子标志物来反映肿瘤对化疗的敏感性，但是基于PET/CT为代表的功能影像能够敏感地获取残留肿瘤的糖代谢水平情况，反映残留肿瘤细胞的活性水平，以鉴别残留的是肿瘤活性细胞还是坏死细胞，从而准确评估疗效。18F-FLT 可能是一种比18F-FDG肿瘤特异性更高的PET示踪剂，并可能在早期无创评价肿瘤治疗反应及预后评估方面具有重要价值。Dohmen等［38］对2例原发性乳腺癌患者在化疗前后进行了18F-FLT PET显像，发现其摄取值在一个疗程的化疗后分别减少了21%和83%，这是关于18F-FLT PET监测化疗后肿瘤反应的最早的临床报道，18F-FLT摄取值的变化可以评价化疗的疗效。目前基于化疗敏感性的临床试验已成为基础和临床研究的热点之一，临床迫切需要一个准确、切实可行的化疗敏感性评价指标。

4.3 新辅助化疗后鼻咽癌靶区的勾画

2009年的红皮杂志发表了头颈肿瘤新辅助化疗后靶区勾画的共识即按照新辅助化疗前的GTV勾画，剂量亦不降低，而做出这个共识主要是基于理论上的推测，缺乏循证医学依据［39］，而且并不适合鼻咽癌的实际情况。由于鼻咽癌对新辅助化疗较为敏感，化疗后肿块退缩、甚至分期降低，有报道新辅助化疗可以使鼻咽癌T和N分期降低达33.3%和50%［40］。目前的IMRT技术可以实现肿瘤靶区与正常组织间的剂量下降梯度很大，新辅助化疗后肿瘤体积如果显著缩小，以新辅助化疗前的靶区放疗势必有较多的正常组织受到不必要的照射(特别是靶区内的正常组织如被肿瘤包绕的血管鞘)，而按化疗后肿瘤勾画GTV的调强放疗能使高剂量区体积减少，但存在化疗后消退的部分GTV瘤灶剂量不足造成局部控制率和生存率下降的风险［41］。仔细观察鼻咽癌的侵犯特征会发现2种主要类型的外侵：⑴膨胀性生长，如腔内的外生性肿块、无包膜受侵的淋巴结等，此类生长类型的病灶新辅助化疗后靶区大小可以随其退缩而缩小；⑵侵润性生长，如颅底骨的破坏，头长肌、翼内外肌的受累，此类生长类型的病灶诱导化疗后，退缩的表现在影像学上范围缩小不明显，影像的强化可能有所减弱好转，故放疗靶区并不能缩小。至于放疗剂量还是要根据影像学提示的肿瘤密度来定。影像上的可见肿瘤其密度一般大于1×10/cm，而影像上不可见的肿瘤一般小于1×109/cm3。通常对于头颈鳞癌来说， 6.5～7.0 Gy 能使肿瘤密度降低一个十进制数量级［42］，依据此63 Gy的剂量水平可以使密度小于1×109/cm3的肿瘤得到根治。如果新辅助化疗后肿瘤退期至T1-2期状态，肉眼可见的那部分残留肿瘤仍需给予T1-2

期病灶应有的根治量，而肿瘤消退那部分区域的剂量可降至63 Gy。这对部分面临脑、脑干、延髓、脊髓、眼球等超量风险的晚期患者，借助化疗的疗效适当降低放射治疗剂量限制还是有益的。

5 总结

鼻咽癌的新辅助化疗虽然未获得生存获益的肯定证据，但是其优良的缓解率及减少远处转移的潜能，仍激发着广大研究者的兴趣。随著新药及分子靶向治疗的出现，更高效能的诱导方案可能会改变目前对新辅助化疗的看法。新辅助化疗疗效的预测及与后续放疗配合是目前优化治疗策略的研究热点。含紫杉类的新辅助化疗方案联合同期放化疗对比同期放化疗的期研究已广泛饭开展，期望不久的将来为鼻咽癌新辅助化疗的临床应用提供充足的循证医学证据。

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