浅谈他汀类药物治疗动脉粥样硬化

郑 浩

（辽宁省铁岭卫生职业学院，辽宁 铁岭 112008）

动脉粥样硬化是一组称为动脉硬化的血管病中常见且最重要的一种，其特点是受累动脉病变从内膜开始。一般先有脂质和复合糖类积聚、出血及血栓形成，纤维组织增生及钙质沉着，并有动脉中层的逐渐蜕变和钙化，病变常累及弹性及大中等肌性动脉，一旦发展到足以阻塞动脉腔，则该动脉所供应的组织或器官将缺血或坏死。由于在动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，因此称为动脉粥样硬化。粥样硬化斑块中脂质及结缔组织的含量决定斑块的稳定性以及是否易导致急性缺血事件发生。动脉粥样硬化导致的冠状动脉粥样硬化性心脏病和卒中病死率的急剧上升，已经成为一个十分严重的卫生健康和社会问题。随着我国人民生活水平的提高和生活方式的不断改善，高脂血症的发病率也逐年上升。大量的流行病学资料表明，血浆脂质水平高于正常与动脉粥样硬化的发生发展密切相关，因而提出高脂血症是导致动脉粥样硬化的危险因素。控制这种情况应采取包括生活方式改变在内的综合措施，药物干预是最重要的手段之一。随着近年来多项大规模临床研究的完成，其抗动脉粥样硬化作用也进一步受到重视，他汀类即为其中一种疗效确切、安全可靠的降脂药物。他汀类药物是3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂药物，是体内胆固醇合成重要的限速酶，在肝脏中竞争性地抑制胆固醇生物合成，减少细胞内胆固醇含量，继而引起肝细胞低密度脂蛋白（LDL）、胆固醇（Ch）受体上调，LDL、Ch清除率增加，血清中LDL、Ch降低。从而成为最重要的调脂药物。

1 降脂作用

血脂中的主要成份是三酰甘油（TG）、胆固醇（Ch）、磷脂（PL）、游离脂肪酸（FFA）等，血脂异常是导致动脉粥样硬化的始动因素，从而引发心脑血管疾病及其他一些器官的病变，因此防治动脉硬化首先要降血脂。他汀类药物有明显的降血脂作用，其不同种类与HMG-CoA还原酶亲和力不同，调血脂作用也不同。

1.1 降低总胆固醇

人体胆固醇是由肝合成的。在胆固醇合成的过程中HMG-CoA还原酶使HMG-CoA转为中间产物甲羟戊酸（MVA）。他汀类药物与HMGCoA的化学结构相似，并且和HMG-CoA还原酶的亲和力高出HMG-CoA数千倍，对该酶产生竞争性抑制作用，使胆固醇合成受到阻碍，使血浆胆固醇浓度降低[1]，从而降低血脂，改善动脉粥样硬化。

1.2 降低低密度脂蛋白

由于血浆中胆固醇的浓度降低，机体通过负反馈作用调节肝细胞表面LDL受体代偿性增加或活性增强，使血浆LDL降低，继而导致极低密度脂蛋白（VLDL）代谢加快，又由于肝合成及释放VLDL量减少，导致VLDL和三酰甘油（TG）相应下降，进而使血脂降低。在2003年的美国心脏协会（AHA）年会上，公布了强化降脂逆转动脉粥样硬化进展的结果，提示他汀类积极强效降低LDL浓度，可阻止甚或逆转动脉粥样硬化的发展[2]。

2 非降脂作用

他汀类药物不仅可以降低血脂，还有一些其他作用也有利于动脉粥样硬化的临床治疗。实验证实他汀类药物的非降脂作用对动脉粥样硬化患者有益[3]。

2.1 改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的敏感性

内皮功能障碍是动脉粥样硬化的始发事件，而高脂血症是导致血管内皮功能障碍的重要因素。研究发现由LDL水平增高所致的内皮功能障碍可以随着LDL的减少而逆转[4]。近来有研究发现他汀类药物除有调脂作用外，且在纠正血管内皮功能障碍，改善血管壁的氧化环境，提高NO介导的内皮依赖性舒张功能中也发挥重要的作用[5,6]。他汀类药物可能通过增加内皮NO合成能力，保护血管内皮，改善高脂血症内皮舒张功能。这说明降脂药能改善血管内皮的功能，尤其是血管的舒张功能，同时还可降低血小板和白细胞等物质对内皮细胞的黏附性，对内皮细胞有保护作用。

2.2 抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖和迁移，促进VSMCs的凋亡

他汀类药物可抑制MVA代谢，从而直接抑制血管平滑肌细胞的增殖、移行和表型转换，也可通过改善血管内皮细胞的功能，减少血小板活化因子的释放，间接抑制血管平滑肌细胞的增殖。

2.3 减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉硬化斑块缩小和稳定

他汀类药物通过抗炎、抗氧化等作用，使板块纤维帽变厚，从而降低斑块破裂的危险，同时通过降低LDL，减少斑块脂质核心，缩小板块体积，从而起到抗动脉粥样硬化的作用。

2.4 降低血浆C反应蛋白，减轻动脉硬化过程炎性反应

血清高敏C反应蛋白不仅是血管炎症的标志物，还是动脉硬化发生、演变和进展有关的促炎因子，是动脉硬化的危险因素之一。血清高敏C反应蛋白可诱导单核细胞表达因子，激活凝血系统和补体系统导致机体凝血、纤溶机制失衡，从而增加心血管事件，而LDL通过炎症介质导致C反应蛋白浓度升高。他汀类药物降低了LDL的浓度的同时就降低血浆C反应蛋白，进而减轻动脉硬化过程炎性反应。

2.5 抑制血小板凝聚和提高纤溶活性

高胆固醇血症可增加血小板聚集，LDL抑制血小板膜上离子的转运，从而使细胞内酸化，激活血小板。他汀类药物可能通过降低血小板膜上胆固醇含量而改变血小板膜流动性[7]。不同的他汀类药物显示出不同的抗血栓作用。他汀类药物可以抑制血小板凝聚，降低血浆纤溶酶原水平，提高纤溶活力，还可使由于高胆固醇血症引起的血小板依赖性凝血酶生成增加恢复到正常，降低血液黏度，有利于纤溶过程，此外还能通过增强NO活性间接抗血栓。

2.6 其他

此外，他汀类药物还有抑制单核细胞-巨噬细胞的分泌和黏附功能等功能，通过这些作用，他汀类药物可以有效的控制动脉粥样硬化。

3 用药注意事项

3.1 不良反应

大多数他汀类药物耐受性好，不良反应较少且短暂，包括头痛、失眠、抑郁、肌痛、皮肤潮红以及消化不良、恶心、腹泻腹痛等消化道症状。偶见丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，停药后即恢复正常；严重的罕见不良反应为横纹肌溶解，与剂量有相关性，多发生于合并用药者，其中辛伐他汀和西立伐他汀发病率高。此外，超大剂量可引起白内障。孕妇及肝病等患者应禁用此类药物。

3.2 药物相互作用

他汀类药物均能被肝脏的微粒体中的细胞色素P450（CYP）酶系统代谢，所以诱导或抑制CYP450酶是药物相互作用的重要原因。某些他汀类药物作为CYP450酶底物，必然会受到能诱导或抑制CYP450酶的药物影响，他汀类药物与抑制CYP450酶的药物发生药物相互作用，导致他汀类药物生物利用度增加，血浆浓度升高，使他汀类药物不良反应危险性增加，尤其是肌病危险性上升。所以在应用他汀类药物的同时应注意此类药物和其他药物间的相互作用。

4 讨 论

动脉粥样硬化以往在我国不多见，近年来由于医疗卫生条件的好转，许多传染病得到控制，人民生活水平提高，本病相对和绝对增多，已跃居导致人口死亡的主要原因之列。动脉粥样硬化的形成，可以发生在全身各处的动脉，如心、脑、眼、肾、下肢等，使该部位的组织器官氧气和养料的供应不足甚至断绝，生理功能就不能正常发挥。尤其以发生在冠状动脉和脑动脉所引起的冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑中风对人体健康危害最大，致死率、致残率很高，严重危害着人类的健康。他汀类降脂药的问世，为凋节血脂、延缓动脉粥样硬化开辟了一个新纪元。近年来证实他汀类药物降脂幅度大、速度快、耐受性好，并具有改善血管内皮功能，抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移，降低心脑血管疾病患者的卒中发生率，抗血小板聚集、抗血栓形成，对心肌细胞的保护等作用，因此被广泛应用于此类疾病的治疗。动脉粥样硬化及时的药物治疗，对使患者病情得到有效控制及提高生活质量有极其重要的意义。笔者也以此研究提醒广大的动脉粥样硬化患者，及时发现、及时诊断，在病情发展早期予以针对性治疗。坚持科学合理的药物治疗，优化治疗方案，配合一般疗法；患者也应调整好心态，坚持治疗的信心，控制动脉硬化的病情进展是提高患者生存质量的根本。总之，治疗动脉粥样硬化的药物还有很多，有待今后的进一步研究。

[1]杨宝峰.药理学[M].7版.北京:人民卫生出版社出版,2008:265.

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