快动眼睡眠行为障碍与神经退变性疾病的研究进展☆

钟泽其 张宗平 唐向东

快动眼睡眠行为障碍与神经退变性疾病的研究进展☆

钟泽其*△张宗平*唐向东△

快动眼睡眠行为障碍 睡眠障碍 突触核蛋白病

快动眼睡眠行为障碍(REM sleep behaviour disorder，RBD)是指正常REM睡眠期骨骼肌张力弛缓消失，伴随与梦境相关的吵架斗殴等暴力性异常行为。20世纪90年代末期以来，众多研究显示约50%的RBD与神经退变性疾病有关，例如帕金森病(Parkinson disease，PD)、路易体痴呆(Dementia with lewy bodies，DLB)等。本文将对RBD的研究进展予以回顾，全面阐述RBD与神经退变性疾病之间的临床和病理生理学意义。

1 病因与分类

快动眼睡眠期(Rapid Eye Movement，REM)是构成哺乳动物正常生物节律和维持生命的基础，约占整夜睡眠周期的25%。多导睡眠图(Polysomnography，PSG)表现低频混合频率脑电活动、快速眼球运动和肌张力弛缓。异常REM睡眠期无肌张力弛缓(REM sleep without atonia，RSWA)并出现梦境扮演行为(Dream Enactment Behavior，DEB)是RBD的典型特征;根据RBD病因不同可分为几种类型，因脑血管损伤、脑干肿瘤、脱髓鞘疾病、自身免疫性疾病、神经退变性疾病等神经功能障碍相关疾病引起的RBD则为继发性RBD;另一种是原发性RBD(Idiopathic RBD，iRBD)，相对罕见，在睡眠障碍人群中的患病率约1.6%，可不伴有中枢神经系统器质性损害与功能障碍。此外，三环类抗抑郁药、5－羟色胺(5－HT)或多种去甲肾上腺素再摄取抑制剂等可增强中枢神经系统中5－HT与去甲肾上腺素能递质的传导作用，促使REM睡眠期产生抑制效应，引起位相性骨骼肌活动增加。

2 临床特征与诊断

RBD在普通人群的发生率为0.38%～0.5%，多见于50岁以上，80%以上iRBD或PD和DLB合并的RBD均以男性为主，性别差异可能与性激素调节攻击性行为的功能有关［1］。根据睡眠障碍的国际分类标准，将异常行为分为单纯性(大笑、交谈、喊叫、肢体过度痉挛等)和复杂性(咒骂、做手势、伸手、抓取、挥动手臂、掴掌、拳击、踢腿、端坐、蹦床、爬行和奔跑等)［2］。这种行为导致患者或同床者的睡眠中断或严重躯体伤害，如瘀斑、挫裂伤、骨折、硬膜下出血等。

PSG是RBD诊断的金标准，同时有利于与RBD类似表现的疾病相互鉴别，例如:阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、夜间幻觉、睡行症、夜惊、梦魇、夜间阵发性肌张力障碍、周期性肢体运动障碍、创伤后应激障碍等。根据2005年睡眠障碍疾病国际分类(ICSD－2)提出的RBD最新的诊断标准［2］:① PSG显示RSWA的特征;②至少包括以下一种情况:a)既往出现睡眠相关的伤害或者破坏性行为。b)视频PSG记录到REM睡眠期的异常行为;③REM睡眠无癫痫样脑电活动，除非能与其他REM睡眠相关癫痫样发作明确鉴别;④不能通过其他睡眠障碍、神经系统疾病、精神疾病或药物进行解释。

3 病理生理学基础

RBD的实验研究应追溯于1965年，Jouvet等损毁猫的双侧脑桥被盖区后，猫出现梦境样行为。电生理学和神经药理学的动物模型研究证明REM睡眠骨骼肌张力弛缓与维持是脑干多种神经元相互作用的结果，例如:巨细胞网状核、旁正中核、蓝斑复合核、中缝核、脚桥核和黑质－纹状体多巴胺系统，这些重要的解剖结构与基底核和边缘系统联系密切，可能在RBD的发病机制中发挥重要的作用。其他研究证明人类的RWSA和过度时相性骨骼肌活动存在不同的机制，两者异常可独立存在或者通过药物进行诱导区分，例如氯硝西泮减少RBD肌张力弛缓时相性事件。目前主要通过神经病理学和图像分析的方法去研究人类RBD的发病机理。脑干神经核团检查揭示所有患者蓝斑复合核和黑质都有不同程度的病理损害，例如神经元缺失或数量增加、色素脱失、神经胶质细胞增生和路易小体形成。然而其病情程度与中缝背核、迷走神经背核、巨细胞网状核和桥脑核区变性可不保持一致。大多数RBD患者通过磁共振检查未发现任何异常;桥小脑角肿瘤、缺血性脑梗塞和该区的外科手术后可继发RBD［3］;也有研究通过单光子发射计算机断层成像术检测发现RBD患者黑质纹状体内多巴胺能神经末梢运载体数量减少［4］。Gilman等［5］在伴有RBD的多系统萎缩患者调查发现REM睡眠肌张力弛缓、纹状体多巴胺能浓度和丘脑胆碱能神经末梢三者的相关性，结果显示REM睡眠肌张力弛缓与纹状体多巴胺能性传递明显相关，然而前者与丘脑胆碱能传递无关。然而，黑质－纹状体多巴胺系统的功能障碍是引起RBD的主要原因目前尚未定论。

总之，尽管RBD明确的发生机制尚不清楚，但是脑干某些重要解剖结构病变或神经传导通路与RBD发生机制有不可分割的关系。例如黑质(黑质纹状体径路)、蓝斑复合核、脚桥核、迷走神经背核、中缝背核、巨细胞网状核等。

4 RBD与突触核蛋白病

α－突触核蛋白是维持正常突触功能的神经蛋白，又是构成路易小体和胶质细胞内的嗜银包涵体的主要成分。路易小体和包涵体是PD、DLB和MSA的共同病理学基础，从而奠定了神经元胞质内a－突触核蛋白纤维性聚集体的产生是神经退变性疾病常见病因。将这种具有共同病理损害和不同临床特征的多种神经退变性疾病统称突触核蛋白病。

4.1 帕金森病 早于20世纪60年代就有报道PD在REM睡眠期出现异常肌电活动，原因是调节REM睡眠的网状巨细胞核、蓝斑下核和杏仁核等脑部结构受损。RBD在PD中的发病率目前报道并不一致，约占15%～72%，而RSWA占36.7%，不宁腿综合征表现突出［6］。65%患者没有意识到RBD相关症状的存在，24%不能回忆当时的梦境。男性发病率约占75%。大多数PD患者为散发性，小部分家庭性的帕金森病Parkin基因突变有关的常染色体隐性遗传病，则与RBD的发病机制联系更密切。据统计约60%的Parkin基因突变患者可发生 RBD。Ahlskog等［7］研究认为帕金森病Parkin基因突变与路易体痴呆存在同源性，该结论进一步增强RBD与突触核蛋白病的关系。RBD睡眠期的异常行为可作为PD发病的前驱症状，但也可以同时发生或者出现在运动功能障碍之后。有学者进行前瞻性研究发现，38%iRBD可发展为PD，RBD症状早于PD诊断的平均时间为3.7年。另有研究显示RBD是患PD或DLB的高风险因素，并随着病程的延长而上升，17.5%患者于5年后发展为PD或DLB，至10年和12年以后观察分别占40.6%和52.4%。RBD的存在与PD的严重程度、使用多巴胺类药物或痴呆有明显关系，同时增加幻觉和妄想等风险。研究提出通过治疗PD患者的幻视症状可改善RBD的异常行为。不伴认知功能障碍的PD患者在出现RBD后其觉醒期脑电活动减少以及执行表现能力更进一步减退。因此，RBD可能是PD症状发展至痴呆的潜在生物学标记。临床诊断RBD仍然建议同时结合PD病史和PSG监测。夜游症、复杂的觉醒和睡眠呼吸暂停在PD患者中容易与RBD相互混淆，辅助PSG有利于鉴别诊断。

4.2 多系统萎缩(Multiple system atrophy，MSA)MSA是一组原因不明的散发性成年起病的进行性神经退变性疾病，主要累及纹状体围黑质系、杏仁体、小脑以及脑干核团等结构，病理损害主要是神经元脱失、胶质细胞增生和α－突触核蛋白病变性。DEB可作为MSA的首发症状，继而发展到自主神经和运动功能障碍。MSA患者在早期就注意到夜间睡眠的异常行为或不愉快梦境，RBD的发病率占90%以上，男女比率约1∶1。RBD与MSA患者的年龄、临床特点、病情与病程等没有直接联系［8］。1979年法国学者Laffnt等首次报道在MSA患者中发现RSWA后，随后大量研究也证实了两者之间密切的关系［4－5，8］。MSA 主要依靠PSG诊断RBD。与PD相比较，RBD在MSA中更为常见，其原因暂不明确;后者的神经系统变性分布范围比前者更广泛。Weyer等［9］发现RBD与另一类具有MSA类似临床特征的突触核蛋白病存在密切关系，即纯自主神经功能不全。

4.3 路易体痴呆 DLB是继老年性痴呆后第二种最常见的痴呆。以痴呆、反复视幻觉、帕金森综合征以及波动性的认知功能障碍为临床特点。受累及的黑质、蓝斑、边缘系统、大脑皮质的神经元脱失、胶质增生、路易树突和路易小体是DLB的病理的特点，这些结构与REM睡眠调节密切相关。目前尚缺乏关于RBD在路易体痴呆中的系统性研究，少数研究证实二分之一以上的DLB患者合并RBD，83%患者通过PSG记录到RSWA，平均发病年龄为65岁，以男性多发［10］。大多数DLB患者的RBD发生在认知功能障碍之前，约58.8%没有意识到夜间睡眠的异常行为。少数RBD被确诊几年后可逐渐地发展为DLB。另一研究认为波动性的临床表现有利于DLB与老年性痴呆的鉴别诊断，72%的DLB患者伴有RBD表现。某些疑难案例增加RBD的诊断难度，目前DLB中RBD的诊断通过结合痴呆、震颤麻痹、视幻觉以及睡眠期异常行为等临床表现和视频PSG监测。

5 RBD与tau蛋白病

tau蛋白主要分布在神经元轴突中，异常tau蛋白聚积在细胞胞体和树突内，形成tau包涵体，并出现轴突的退行性变性。以tau蛋白的异常磷酸化和基因缺陷为共同病理特征的神经系统疾病，统称为tau蛋白病，通常包括进行性核上性麻痹、阿尔茨海默病、皮质基底节变性、Pick病和苍白球脑桥黑质变性。尽管tau蛋白病极其罕见，在tau蛋白病变患者中发现RBD或RSWA病例早有报道。

5.1 进行性核上性麻痹(Progressive supranuclear palsy，PSP)

PSP是一种病因不明且相对罕见的神经退化性病变。病理检查可见苍白球、黑质、基底神经节以及中脑网状结构等神经纤维存在 tau蛋白的异常。20世纪70年代末期，Sixel－Döring等［11］报道PSP患者在REM睡眠出现异常肌肉收缩。病变主要发生在脑干和基底节tau蛋白的堆积。该研究主要对PSP和PD患者的睡眠知觉，睡眠结构RSWA以及RBD的发病率等进行比较，该病发病平均年龄为71岁，RBD在PSP中的发病率约35%，RSWA相对略低于PD约占17.3%。以男性多发，多数未注意到夜间睡眠障碍问题或回忆起梦境。

5.2 阿尔茨海默病(A lzheimer's disease，AD)AD是神经退化性疾病中最常见的痴呆，起病隐匿，记忆力、认知功能和各种社交行为障碍逐渐恶化。脑神经细胞外出现β－淀粉样肽聚集形成的神经斑、细胞内tau蛋白异常聚集形成的神经纤维缠结、脑皮层神经细胞减少以及累及皮层动脉和小动脉的血管淀粉样变性是AD的主要病理特征。AD合并RBD者极其罕见，发病年龄70岁左右，Schenck等［12］人发现1例经病理活检为阿尔茨海默患者经多导睡眠仪监测符合RBD诊断标准，随后进行尸检分析为AD的路易体变异。Gagnon等［13］对AD患者中RBD的发病率进行研究，显示经过PSG明确诊断RBD占6.7%，26.7%合并RSWA表现，然而所有病人都未进行活检，因此，不能排除路易体变异。

5.3 皮质基底节变性与Pick病 目前仍缺少关于RBD在皮质基底节变性中发病率的研究，Wetter等［14］报道过皮质基底节变性中存在RSWA，经过1年跟踪治疗，有1例病人出现复杂运动行为最终诊断为RBD。然而，Pick病中出现RBD的案例暂未报道。

6 治疗

RBD治疗目的主要是预防暴力性的DEB导致自身伤害;降低不愉快梦境的强度和发作频率;避免扰乱同床者的睡眠质量，提高患者生活质量。

6.1 氯硝西泮 目前仍缺乏评价RBD疗效的随机、双盲和安慰剂对照的研究。无论是原发性或继发性RBD，睡前给予小剂量的氯硝西泮(0.25～4 mg)治疗1周后，通过降低DEB和不愉快梦境发作的频率及其程度，大多数RBD症状可得到明显改善。Iranzo等［8］建议使用氯硝西泮的平均有效剂量1 mg，可以有效地预防耐药性。也有少数患者需达到4mg才能达到同等疗效。约10%病人对氯硝西泮治疗无效，尤其是iRBD。Burns等［15］研究显示氯硝西泮可以降低时相性肌电活动，但是对REM睡眠紧张性下颏肌电活动并无影响。其主要药效是氨基丁酸能神经元活动抑制相应脊髓水平的运动反射，促进甘氨酸能活动，从而降低骨骼肌活动。此外，氯硝西泮的副作用不容忽视，常有眩晕、嗜睡、阳萎、夜间尿失禁、认知功能损害和阻塞性睡眠呼吸暂停加重。

6.2 褪黑激素 睡前30 min服用褪黑激素(3～12 mg)，经过一周治疗往往得到满意的疗效。褪黑激素的药理作用与氯硝西泮不同，前者降低REM睡眠紧张性的下颏肌电活动，并非时相性肌电活动;后者恢复REM睡眠的昼夜节律［16］。对氯硝西泮已产生耐药，存在严重的副作用或阻塞性睡眠呼吸暂停和痴呆时，褪黑激素则是合理的选择。部分学者认为二者联合用药也可取得一定疗效。

6.3 其它药物 胆碱脂酶抑制剂(如多奈哌齐和利凡斯的明等)和多巴胺类药物治疗RBD的疗效目前仍存在争议，尽管少数报道表明胆碱能药物已经取得成效，但也有无治疗效果的报道［17］。最近的研究显示多巴胺受体激动剂，如普拉克索(pramipexole)可有效地降低RBD肌电活动的发作频率和强度，同时减少REM睡眠的单纯性异常行为［18］。

7 小结与展望

RBD可以是原发性的睡眠障碍，更多与中枢神经系统病变同时存在。上文提到的研究结果更进一步巩固了RBD可能是神经退化性疾病进展的病理学阶段的假说。值得注意的是RBD是否为所有神经退化性疾病进展的早期生物学标记目前仍存在争论，长期跟踪学习和研究RBD与神经系统疾病的发病机制对指导临床实践意义重大。该综述希望能够帮助理解RBD相关知识以及与神经退化性疾病的关系，鼓励临床工作者深入研究睡眠与神经退变性疾病的潜在联系，尤其是RBD，为突触核蛋白病提供预防和治疗的新方法。

［1］ Trotti LM.REM sleep behaviour disorder in older individuals:epidemiology，pathophysiology and management［J］.Drugs Aging，2010，27(6):457－470.

［2］ American Academy of Sleep Medicine.The international classiflation of sleep disorders:diagnostic and coding manual［M］.2nd edn.Westchester:American Academy of Sleep Medicine，2005.645－652.

［3］ Provini F，Vetrugno R，Pastorelli F，etal.Status dissociatus after surgery for tegmental ponto－mesencephalic cavernoma:a state－dependent disorder of motor control during sleep［J］.Mov Disord 2004，19(10):719－723.

［4］ Iranzo A，Lomeña F，Stockner H，et al.Decreased striatal dopamine transporter uptake and substantia nigra hyperechogenicity as risk markers of synucleinopathy in patients with idiopathic rapid－eye－movement sleep behaviour disorder:a prospective study［corrected］［J］.Lancet Neurol，2010，9(11):1070 －1077.

［5］ Gilman S，Koeppe RA，Chervin RD，et al.REM sleep behavior disorder is related to striatal monoaminergic deflit in MSA［J］.Neurology，2003，61(1):29 －34.

［6］ Lee JE，Kim KS，Shin HW，et al.Factors related to clinically probable REM sleep behavior disorder in Parkinson disease［J］.Parkinsonism Relat Disord，2010，16(2):105－108.

［7］ Ahlskog JE.Parkin and PINK1 Parkinsonism may represent nigral mitochondrial cytopathies distinct from Lewy body Parkinson's disease［J］.Parkinsonism Relat Disord，2009，15(10):721 －727.

［8］ Iranzo A，Santamaría J，Rye DB，et al.Characteristics of idiopathic REM sleep behavior disorder and that associated with MSA and PD［J］.Neurology，2005，65(2):247 －252.

［9］ Weyer A，Minnerop M，Abele M，et al.REM sleep behavioral disorder in pure autonomic failure(PAF)［J］.Neurology，2006，66(4):608－609.

［10］ Iranzo A，Serradell M，Molinuevo JL，et al.Neuropsychological profile of mild cognitive impairment in patients with REM sleep behavior disorder［J］.JSleep Res，2008，17(Suppl.):103.

［11］ Sixel－Döring F，Schweitzer M，Mollenhauer B，et al.Polysomnographic findings，video－based sleep analysis and sleep perception in progressive supranuclear palsy［J］.Sleep Med，2009，10(4):407－415.

［12］ Schenck CH，Mahowald MW，Anderson ML，et al.Lewy body variant of Alzheimer's disease(AD)identified by postmortem ubiquitin staining in a previously reported case of AD associated with REM sleep behavior disorder［J］.Biol Psychiatry，1997，42(6):527－528.

［13］ Gagnon JF，Bédard MA，FantiniML，et al.REM sleep behavior disorder and REM sleep withoutatonia in Parkinson's disease［J］.Neurology，2002，59(4):585－589.

［14］ Wetter TC，Brunner H，Collado－Seidel V，et al.Sleep and periodic limbmovements in corticobasal degeneration［J］.Sleep Med，2002，3(1):33－36.

［15］ Burns JW，Consens FB，Little RJ，et al.EMG variance during polysomnography as an assessment for REM sleep behavior disorder［J］.Sleep，2007，30(12):1771 －1778.

［16］ Kunz D，Mahlberg.A two－part，double－blind，placebo－controlled trial of exogenousmelatonin in REM sleep behaviour disorder［J］.JSleep Res，2010，19(4):591－596.

［17］ Kumru H，Iranzo A，Carrasco E，et al.Lack of effects of pramipexole on REM sleep behavior disorder in Parkinson disease［J］.Sleep，2008，31(10):1418 －1421.

［18］ Aurora RN，Zak RS，Maganti RK，et al.Best practice guide for the treatmentof REM sleep behavior disorder(RBD)［J］.JClin Sleep Med，2010，6(1):85－95.

☆国家自然基金面上项目(编号:30870891/C090302)

* 广东医学院，广东省农垦中心医院神经外科(湛江 524023)

E－mail:zzblue@163.com)

△ 四川大学，华西医院睡眠医学中心

R749.1+5 (

2010－07－09)

A (责任编辑:曹莉萍)

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