质子泵抑制剂临床应用进展

王蔚虹，王小蕾(北京大学第一医院，北京 100034)

质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)是一类作用于H+-K+-ATP酶的强效抑酸药，临床药物包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和埃索拉唑。此类药物广泛用于治疗各种酸相关性疾病，如消化性溃疡、胃食管反流病、胃泌素瘤等的治疗，并用于预防和治疗应激性溃疡、NSAID相关性黏膜损伤、抗血小板药导致的消化道出血等，并且是幽门螺杆菌根除治疗方案中的重要部分。本文就质子泵抑制剂的应用研究状况和需要关注的临床问题做一综述，以介绍近年来有关质子泵抑制剂临床应用的新进展。

1 质子泵抑制剂应用研究进展

1.1 PPI的抑酸作用

质子泵，即H+-K+-ATP酶位于壁细胞的光面管泡及泌酸小管膜上，包含 α、β两个亚单位，在受体和第二信使的作用下，通过水解ATP获得能量，主动进行H+-K+的细胞内外交换，将H+泵出到分泌小管腔内［1］，进而排入胃腔形成胃酸。PPI通过与质子泵特异、不可逆性结合，改变其空间构象使之失活，从而阻碍氢离子向胃内释放的过程，强烈抑制胃酸分泌［2］。由于PPI作用于胃酸分泌的最后步骤，所以该类药物能够阻断各种因素，如组胺、胃泌素及刺激迷走神经等引起的胃酸分泌，效果更稳定，作用也远远强于任何其他类型的抑酸药。

各种PPI均是以甲基吡啶-亚磺酰-苯并咪唑基本结构为基础，进行不同基团修饰而形成衍生物。它本身是无活性的前药，呈弱碱性、脂溶性，经肠道吸收入血后，容易通过细胞膜而进入酸性环境，如胃黏膜壁细胞的微管、微囊中。进入酸性环境中的PPI与H+结合发生质子化，从而失去膜通透性出现局部浓聚［3］。在酸的作用下，PPI将进一步分解为活性形式次磺酰胺类化合物，后者与质子泵α-亚单位上的半胱氨酸残基中的巯基共价结合形成二硫键，使酶失活从而发挥作用［4］。这种结合是不可逆的，因而PPI的抑酸作用时间较长，直到新的H+-K+-ATP酶合成(半衰期30～40 h)，壁细胞才能恢复泌酸活性。

PPI主要在肝脏经由细胞色素P450(CYP)酶系进行代谢和清除，其中比较重要的是 CYP2C19和 CYP3A4。各种 PPI与CYP同工酶的亲和力有所不同，故上述两种同工酶参与代谢的比例及代谢途径也不尽相同，但总体上 CYP2C19起主要作用，CYP3A4次之［5］。人群中普遍存在 CYP2C19基因的多态性，根据基因型可以分为纯合子快代谢型、杂合子快代谢型和慢代谢型3类［6］。这种基因多态性导致PPI在代谢速度、半衰期和药效学方面个体差异较大，甚至存在耐药人群［7］，从而影响了抑酸效果的稳定性，增加了用药难度。另一方面，CYP是多种药物代谢的共同通路，PPI的这种代谢方式决定它会与其他多种经该同工酶代谢和清除的药物发生较复杂的相互作用。众所周知，氯吡格雷在临床上常常与阿司匹林联合用于抗血小板治疗，预防心、脑血管事件发生，但该用药方案导致胃、十二指肠溃疡的发生风险增加4～6倍。因此临床医生常常为高危患者同时处方抑酸药，如H2受体阻断剂或 PPI，以预防NSAID溃疡和出血的发生。氯吡格雷本身为前药，必须通过CYP代谢后才能获得药理活性。同时服用PPI和氯吡格雷将导致2类药物间出现竞争性抑制关系［8］，影响其活化起效，再加上快、慢代谢的基因差异，增加了用药的复杂性。

奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑和埃索拉唑均对 CYP2C19的活性具有竞争作用。雷贝拉唑作为新一代PPI，在吡啶环和苯并咪唑环上进行了不同的基团取代，在较高pH时即可发生水解、活化，解离常数大，起效更快。在药物代谢方面，雷贝拉唑主要经过非CYP降解形成雷贝拉唑硫醚而清除，只有极少部分经CYP2C19代谢形成去甲基RAB，因此避免了 CYP2C19的基因多态性对其药效的影响，效果更稳定［9］。但是，由于雷贝拉唑硫醚对CYP2C19具有较强的抑制效力，药物相互作用仍然不能消除。

1.2 抗幽门螺杆菌作用

幽门螺杆菌(helicobacter pylori，Hp)与多种消化系统内外疾病密切相关，根除幽门螺杆菌已经不仅仅是治疗消化性溃疡的手段，而且还被用于诱导胃黏膜相关淋巴瘤的缓解和胃癌早期切除术后的预防复发［10，11］。无论是三联疗法还是四联疗法，PPI均是根除Hp方案的重要组成部分。因为虽然Hp对多种抗生素敏感，但单用抗生素体内Hp清除率很低，PPI通过多种机制增加抗生素效果、抑制Hp生长，联合用药显著提高Hp的根除率。

除抑酸作用之外，PPI本身可对Hp的存活构成不利影响。多项研究已陆续发现奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等一系列PPI在体外均对 Hp有不同程度的抗菌活性［12-15］，其中以雷贝拉唑的体外抑菌作用最强。Ohara T等［16］分别评估了奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、雷贝拉唑的代谢产物雷贝拉唑硫醚、克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑对克拉霉素耐药Hp的抑菌活性。实验发现，各种PPI及雷贝拉唑硫醚均对Hp的活动力具有抑制作用，而抗生素未能抑制该菌株活动。其中，在pH 7.4环境下，雷贝拉唑硫醚、雷贝拉唑、兰索拉唑和奥美拉唑的MIC50分别为0.25～0.5、8 ～32、8 ～16 和 128 ～256 μg·mL-1，显示雷贝拉唑硫醚对克拉霉素耐药的Hp抑菌作用最强。PPI抑制Hp的机制首先可能与其分子结构中含有类似咪唑结构的基团相关。该结构的存在使得这类药物具有类似于甲硝唑、替硝唑等抗生素的抗菌活性［17］。由于不同的 PPI在吡啶环侧链上的取代基不同，对药物主体的空间结构产生了一定影响，各种PPI的抑菌能力有所差异。其次，兰索拉唑可以抑制Hp以丙酮酸盐、α-酮戊二酸为底物的呼吸链，其作用机制与鱼藤酮类似［18］。另外还有研究发现，PPI可以抑制 Hp尿素酶的活性［19］。尿素酶是Hp致病的重要因子之一，在Hp的黏附、定植过程中起重要作用。尿素酶的抑制和破坏很大程度上阻碍了Hp在胃内的定植，从而间接的起到抗菌作用。

在体外中性环境中，Hp对阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑及其他多种抗生素均相当敏感［20］，三者的 MIC90分别为 0.06、0.03和6.0 mg·L-1。但这一结果与体内试验的数据大相径庭。当单独给药时，阿莫西林和甲硝唑没有任何疗效，克拉霉素的根除率仅有42%［21］。而当同时给予奥美拉唑时，阿莫西林和甲硝唑的根除率分别达到 90%和78%［21，22］。这一现象的机制尚未得到完全解释，多认为与抗生素在酸性环境中不稳定，容易发生降解失活有关。许多抗生素，如目前应用较多的四环素、羟氨苄青霉素、克拉霉素等，在酸性环境中均容易分解破坏，无法达到有效浓度和作用强度。PPI的抑酸作用可以使胃内pH值提高，维持抗生素结构稳定，从而提高局部抗生素的浓度活性［23］。实验数据表明，克拉霉素在 pH=1时在胃液中的半衰期仅为1 h，而当pH上升到7半衰期延长至205 h。阿莫西林在pH=1时在胃液中的半衰期为15 h，而pH=7时为167 h［24］。此外，PPI能明显减少胃液分泌量，间接提高抗生素在胃内的浓度，有利于增强抗生素的杀菌效果。

胃内pH值的提高减小抗生素的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)，增加其敏感性。Hp在不同pH条件下对抗生素的 MIC90有明显不同。有研究［25］显示，当pH为5.5时，四环素的 MIC90为0.5 mg·L-1，当 pH值升高至6.0～7.5时，该值降至 0.25～0.12 mg·L-1。同样，克拉霉素的 MIC90在 pH 值 5.5时为 0.25 mg·L-1，pH=7.5时降至0.03 mg·L-1;阿莫西林的 MIC90在 pH=5.5 时为 0.5 mg·L-1，pH=7.5时为0.06 mg·L-1。因此，有学者提出，为了保证理想的根除率，根除Hp治疗时胃内的pH至少应在5以上，且每日保持至少18 h［26］。H2受体阻断剂及其他类型的抑酸药均无法达到上述要求，而奥美拉唑20 mg·d-1能使胃内pH大于5.5达14 h，40 mg·d-1时延长至16 h，是保持根除 Hp方案有效性的重要药物［27］。

因此，PPI可能通过多种机制与抗生素产生协同作用，提供最佳胃内pH环境，使不耐酸的抗生素发挥其最大杀菌能力。Villoria等［28］的一项荟萃分析显示，大剂量 PPI可以增加含克拉霉素方案的根除率(OR=1.09，95%CI 1.01～1.17)。影响根除率的另一个重要因素是CYP2C19的基因多态性。Furuta T等［29］对261名不同CYP2C19基因型的患者应用三联方案(PPI标准剂量1日2次、阿莫西林0.5 g 1日3次、克拉霉素0.25 g 1日3次，服用7天)进行根除 Hp治疗，结果发现纯合子快代谢型的患者的根除率为72.7%，杂合子快代谢型为92.1%，而慢代谢型则高达97.8%，提示PPI代谢速度的差异对根除率有较大影响。而雷贝拉唑主要以非酶降解代谢为主，活性较少受CYP基因型的影响，在3种类型的人群中根除率比较稳定［30］。

1.3 对胃动力的影响

泌酸和蠕动是胃的2项重要功能，并且紧密相关。胃分泌大量胃液以将食糜调节至合适的酸度、渗透压、能量密度和粘度，以利于食物的进一步消化吸收［31］。PPI不仅强烈地抑制胃酸和胃液的分泌，而且通过改变胃十二指肠腔内的环境影响蠕动功能，从而对胃排空速度产生影响。

胃排空过程比较复杂，受到进食、神经、体液、心理等多方面的调节，其中以食物种类和性状对胃动力的影响在最为直接。目前的研究［32］提示，PPI倾向于延缓固体食物的胃排空进程，对含热卡液体食物的排空无显著影响，而对于惰性液体，文献报道数据相差较大，尚未得出一致性结论。这一现象的机制也还停留在假说阶段，目前认为PPI从如下几个方面影响胃动力。首先，食物的消化状态影响排空速度。胃酸是胃蛋白酶原激活的必要因素，抑酸剂通过减少胃酸分泌，抑制胃蛋白酶的活性，减慢食物消化进程，从而引起固体食物的排空延迟［33］。在液体食物，胃排空速度与容量、能量密度、渗透压及黏度成反比［34］。PPI抑制胃液分泌，影响高渗、高能量密度、高黏度食物稀释，从而也延迟其排空。但另一方面，生理情况下胃内容物进入十二指肠后，酸负荷将反馈性引起近端胃体扩张和幽门收缩，以减缓食糜进入十二指肠的速度，保持十二指肠及小肠的中性环境［35］。PPI的抑酸作用引起十二指肠内pH升高，减弱上述反射，从而起到改善胃排空的作用。另外，PPI本身会引起近端胃体收缩、促进胃远端蠕动、松弛幽门环，也在一定程度上促进胃排空［36］。PPI治疗中对固体排空的延缓可能对GERD、功能性消化不良具有临床意义。

1.4 黏膜保护作用

除了抑酸以外，PPI还在一定程度上具有黏膜保护作用。前列腺素是保护胃黏膜的重要因素［37］，而环氧化酶(cyclooxygenase，COX)是前列腺素合成过程中的限速酶。COX至少有2种异构体，即结构型 COX-1和诱导型 COX-2［38］。COX-1恒定地表达于血小板、前列腺和胃，主要调节PGI2和TXA2的合成;而COX-2主要在炎症或损伤部位，由表皮生长因子、IL-1β等诱导表达［39］，在黏膜炎症和修复过程中起重要作用。动物实验［40］显示，大鼠胃黏膜受盐酸损伤后COX-2的表达显著增加，而特异性 COX-2抑制剂延迟胃黏膜损伤的愈合，提示COX-2在胃黏膜损伤愈合中起重要作用。在人体，利用免疫组化方法也可以从溃疡面的坏死和肉芽组织中检测到成纤维细胞和巨噬细胞上的COX-2表达，而且其表达水平与溃疡大小和愈合相关，在愈合后降至可检测限以下［41］。孙为豪等［42］验证了 PPI的黏膜保护作用。他们对大鼠分别给予雷贝拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑或羧基纤维素灌胃连续2周，随后检测无水乙醇所致胃黏膜损伤中前列腺素 E2(PGE2)和COX-2的表达。结果发现3种PPI均增加大鼠胃黏膜COX-2的表达，兰索拉唑呈剂量依赖性地增加胃黏膜中PGE2含量，减轻乙醇对胃黏膜的损伤作用。而给予特异性COX-2阻断剂NS-398可阻断兰索拉唑诱导的PGE2合成及胃黏膜保护作用。

1.5 抗炎及修复受损黏膜的作用

质子泵抑制剂吸收入血后分布于全身，故也会浓集于胃黏膜壁细胞以外各种酸性环境中，对全身各种细胞所表达的质子泵均具有抑制作用。在炎症反应中，被趋化因子激活的中性粒细胞会将质子泵吞入溶酶体内，参与氧化爆发过程。质子泵抑制剂也会抑制这部分质子泵，从而减少中性粒细胞所介导的炎症反应，起到抗炎作用。除了酸以外，应激性因素、非甾体抗炎药和幽门螺杆菌引起的胃黏膜损伤都是溃疡病的重要发病因素，在这一过程中，内源性活性氧簇，如氧自由基、羟自由基导致的黏膜氧化性损伤是重要的损害因素［43］。PPI可以阻断应激性溃疡时羟自由基产生所致的脂质过氧化和蛋白氧化，起到直接抗炎作用。另外，PPI还有反馈性刺激内源性胃泌素释放，促进生长因子表达增加的作用，加快受损黏膜的修复。

2 用质子泵抑制剂需关注的临床问题

2.1 药物相互作用

随着医学的发展和世界人口老龄化进程的加快，越来越多的人群趋向长期维持用药，用药种类也有增多趋势，使得药物相互作用成为一个越来越重要的课题。流行病学研究显示，使用PPI的人群中，有50%尚且服用其他药物，药物间相互作用是治疗失败和不良反应的重要原因。中国每年至少有250万人因药品不良反应住院治疗，而全球有1/7的人死于不合理用药。PPI与多种慢性病常用药，如硝苯地平、华法林、茶碱、地高辛等均有相互作用，处方时需引起临床医生的注意。

在药物相互作用中，最值得注意的是PPI与氯吡格雷的相互作用。氯吡格雷被广泛用于心脑血管疾病患者，并经常与阿司匹林合用，起到抗血小板聚集的作用。抗血小板治疗明显提高消化道出血的风险，因此曾有意见认为应同时处方质子泵抑制剂进行预防［44］。近年来，越来越多的研究发现质子泵抑制剂干扰氯吡格雷的代谢过程，影响其效果。氯吡格雷是无活性的前药，在肝脏经CYP代谢后成为活性形式后，选择性抑制二磷酸腺苷(ADP)与血小板受体的结合，阻断ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物活化，从而影响血小板聚集。而PPI同样也经由CYP代谢失活。两类药物间存在竞争性抑制关系［45］。Gilard等［46］的 OCLA研究将 124例冠脉支架术后患者随机分成两2组，试验组给予阿司匹林75 mg·d-1、氯吡格雷 75 mg·d-1和奥美拉唑 20 mg·d-1，对照组给予阿司匹林 75 mg·d-1、氯吡格雷 75 mg·d-1及安慰剂，分别于d1和d7检测血小板聚集率，结果发现 PPI显著降低氯吡格雷的抗血小板功效。Aronow等［47］报道，在 CREDO研究中发现较单用氯吡格雷组人群，氯吡格雷与PPI联用28 d增加心血管不良事件的发生率。然而这方面的研究并不一致。Kwok CS等［48］指出，虽然观察性研究均提示 PPI增加心血管事件发生风险，但对嗜好匹配研究或者随机研究进行的Meta分析却没有发现相应关系，提示观察性研究可能存在混杂因素的干扰。因此到目前为止，质子泵抑制剂对抗血小板药效的影响仍有争议。

由于各种PPI对 CYP2C19的依赖性各有差异，近年来关于不同种类PPI对氯吡格雷药效影响大小成为热门研究方向。Li XQ等［49］使用人类肝脏微粒体制备物和重组CYP2C19进行了体外实验，比较奥美拉唑、埃索拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑对CYP2C19的抑制程度。他们发现，泮托拉唑与雷贝拉唑与CYP2C19的亲和力，即竞争性抑制作用远远低于其他种类的PPI，提示可能对氯吡格雷及其他通过CYP2C19代谢的药物影响较小。但目前尚缺乏大规模流行病学研究探讨不同种类PPI对心血管事件发生率的影响。

2.2 长期服用问题

多种消化系统疾病，如胃食管反流病和卓-艾综合征等，患者需要长期服用 PPI以控制症状，随着 PPI的广泛和长期应用，此类药物长期使用的安全性开始受到关注。

PPI通过强效抑酸作用改变胃肠道内环境，可能对多种营养物质的消化和吸收产生影响［50］。食物中的维生素 B12是与蛋白质相结合而存在的。胃酸及胃蛋白酶的蛋白水解作用使之与食物蛋白分离，游离出来后与R蛋白及内因子结合，到达回肠末端被吸收。因此，抑酸治疗可能影响食物中维生素B12的吸收。钙吸收也同样依赖胃酸的存在。生理情况下，含钙食糜到达小肠之前，酸性胃液和十二指肠近端的微酸性环境使其中的钙游离出来，成为可以吸收的离子钙。质子泵抑制剂的强力抑酸作用破坏了胃和十二指肠上段的酸性环境，使钙不能离子化而留存在食糜中，影响其吸收。长期钙吸收障碍可能进一步引起骨质疏松、骨折等疾病，Kwok CS等［51］的一项 Meta分析提示服用PPI增加骨折风险。胃酸在非血红素铁的吸收过程中也起到了非常重要的作用。与钙相似，铁盐必须在胃酸的作用下解离成可溶性的铁离子后才能吸收。体外实验表明，只有在pH＜2.5的条件下，掺入面包中的同位素标记的铁离子才能游离出来［52］。同时在酸性环境中，三价铁更容易还原为可吸收的二价铁，并更多地与活性维生素C、糖类、胺类形成复合物，有利于其在十二指肠的吸收。Hutchison等［53］的研究间接证明了质子泵抑制剂对铁离子吸收的干扰。他们将质子泵抑制剂用于血色病的治疗，显著减少了患者非血红素铁的吸收，且接受治疗的患者平均所需的放血量从每年2.5 L减少为0.5 L。Sarzynski等［54］所进行的回顾性队列研究对服用质子泵抑制剂1年以上的患者进行了观察，发现长期服用质子泵抑制剂的患者血红蛋白、红细胞压积和红细胞平均体积均较不用者有明显下降。

除了营养物质吸收外，长期服用PPI还可能造成一些其他问题。服用PPI可以使胃内pH长期处在6～7的水平，从而消除胃酸的非特异性杀菌能力。失去胃酸屏障将导致胃内细菌定植和肠道菌群过度生长。而且在低胃酸情况下，肠道中未被吸收的营养物质，尤其是蛋白质类将增加，这些物质进入肠道将促进某些细菌的生长、改变菌群结构。因此，长期服用 PPI可以导致沙门菌、难辨梭状芽胞杆菌感染率上升，增加胃肠道感染的发生风险。除胃肠道之外，H+/K+-ATP酶在呼吸道，如喉部和肺内的腺体中也有表达，PPI对这些腺体的抑制可能降低呼吸道局部的非特异性免疫力。再加上抑酸造成胃内细菌过度生长，带菌胃液的反流造成咽部细菌定植，当咽部的分泌物或反流到咽部的胃液发生误吸时，这些细菌就有可能进入下呼吸道繁殖，引起肺炎。这一效应得到了 Eom等［55］所作Meta分析的证实。

3 结论

综上所述，PPI抑酸作用持久、强大，而且在抑酸效果之外上存在其他有利作用，广泛用于酸相关疾病的治疗，但同时也存在一些不可忽视的不良反应。临床医生应关注PPI与其他药物的相互作用及长期使用可能带来的问题，评价患者的风险及受益，选择合适的剂量和疗程，避免药物滥用。

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