中药鼻腔给药系统治疗脑部疾病的应用现状

高天曙

(河南省中医院，河南 郑州450002)

脑在解剖结构的特殊性及在生理上的重要性限制了手术在脑部疾病治疗中的应用，而药物必须进入脑内才能发挥疗效。血脑屏障的存在使常规途径给药后在脑内的药物浓度甚低，严重影响药物对脑部疾病的疗效。近年来研究发现，经鼻给药后药物可绕过血脑屏障而靶向脑组织，这为脑部疾病的治疗提供了一条较好的给药途径，在药理与临床研究中也得到了印证。于是，鼻腔给药这一全新的给药途径在过去十几年来引起了国际药剂学界的广泛兴趣。该途径与口服途径相比，吸收速度特别快，起效时间短，药物经鼻腔黏膜吸收后可以避开肝脏的首过效应并直接进入血液循环。随着新辅料和治疗新技术的应用，发挥局部和全身治疗作用的鼻腔给药制剂的研究也越来越受到广泛的关注。现笔者就中药鼻腔给药在脑部疾病治疗中的应用现状总结如下。

1 鼻腔给药系统的原理

鼻腔给药系统(nasal drug delivery system，NDDS)是指在鼻腔内使用，经鼻黏膜吸收而发挥局部或全身治疗作用的给药系统。鼻腔给药具有以下优点:①不经肝肠循环，从而避免了口服药物的首过效应，同时也避免了药物对肝脏的损害;②鼻腔黏膜水解酶的活性比胃肠道低，使高分子化合物如多肽、激素、疫苗等不易被降解;③患者可自行给药，不需要专业设备和医护人员;④单次用药过量的风险较小。因此，经鼻给药成为治疗脑部疾病的一条较好的给药途径。早在20 世纪初，就有研究发现有些病毒可以通过鼻腔的嗅觉区进入脑内，如脊髓灰质炎病毒等，这些发现使研究者意识到鼻腔也是药物透过血脑屏障的重要途径［1］。人的鼻腔表面积为150 cm2，容量约15 mL，鼻黏液的平均pH 值为5.5～6.5［2］。鼻腔可以分为鼻前庭、嗅觉区和呼吸区3 个区，其中呼吸区的黏膜下分布着丰富的毛细血管，是药物鼻腔给药后全身吸收的主要途径;嗅觉区约占10 cm2，该区黏膜主要有支持细胞构成，其间分布着嗅神经，黏膜下有筛状骨板，将鼻腔与中枢神经系统(CNS)分开，其上分布着筛孔，嗅神经穿越筛孔，与大脑的嗅球相连，是药物直接进入CNS 的主要途径。药物从鼻腔可以通过2 条途径进入CNS。一是药物在呼吸区被吸收进入体循环，随血液到达血脑屏障，然后透过血脑屏障进入CNS，这对于小分子质量、亲脂性的药物是可以实现的，但对于亲水性或者大分子药物来说，即使能进入体循环也难以透过血脑屏障。二是通过嗅觉区进入CNS，而药物必须先通过嗅觉区的上皮细胞层，有3 条途径:①支持细胞间转运;②细胞间隙扩散，包括支持细胞间隙及支持细胞与嗅神经间隙;③嗅神经通路，药物被嗅神经胞饮，在神经细胞内直接转运至大脑嗅球。药物通过前两种途径透入鼻黏膜后，再通过筛骨板的筛孔进入CNS。有研究用AU 标记的胶体金颗粒作为示踪物，证明用胶体金滴鼻，发现30～60 min 内胶体金出现在嗅球［3］。

2 影响脑靶向给药的因素

2.1 药物的脂溶性

小分子量的药物经嗅球进入脑脊液与药物的脂溶性密切相关。以亲水性磺胺为模型药物，比较油水分配系数不同的几种药物经鼻腔灌流或静脉注射后药物在血浆和脑脊液中的浓度，结果表明，经鼻腔灌流的血浆药物浓度显著低于静脉注射后的血浆药物浓度，而脑脊液中的药物浓度则显著高于静脉注射后的血浆药物浓度，且与油水分配系数成正比［4］。

2.2 药物的解离度

药物的解离度取决于药物的pKa 和环境的pH 值。未解离的药物有较好的吸收，因此在脑脊液中的浓度高，服从pH 分配理论。

2.3 药物的分子量

荧光标记不同分子量的右旋糖苷FD4(4400)、FD10(9400)、FD20(18900)和FD40(40500)，大鼠静脉给药后，脑脊液中检测不出FD，而鼻腔给药后，FD4、FD10 和FD20 在脑脊液中均可检测到，且其浓度随分子量的增加而降低，此外，3 者经鼻腔给药后在血浆中的药物浓度比经静脉注射给药后在血浆中的浓度低很多。

2.4 年 龄

随着年龄的增长，嗅黏膜出现进行性萎缩，嗅上皮的细胞数目减少，呼吸部上皮随年龄增长而明显扩大，以至将嗅黏膜分成许多小岛。由此可预料，随着年龄增长，由鼻腔吸收入脑的生物利用度将有所降低。这已在动物实验中得到证明。

3 鼻腔给药的剂型

3.1 滴鼻剂

滴鼻剂是以药物的溶液直接滴入鼻腔给药。该剂型制备简单，成本低，是常用的鼻用制剂之一。但由于鼻纤毛的清除功能，药液在鼻腔内的滞留时间仅有15～30 min，因此在一定程度上影响了药物的吸收和疗效;而且其定量不精确，药液在鼻腔分布不均匀，易从鼻腔流失。

3.2 喷雾剂

喷雾剂是不含抛射剂，仅通过雾化装置借助压缩空气产生的动力使药液雾化并喷出的一种剂型。该剂型目前应用越来越广泛，具有雾滴较细、在鼻腔内分布均匀、不易流失、吸收快、生物利用度高等优点。Marttin 等［5］以家兔为模型动物，考察了双氧麦角碱不同液体剂型鼻腔给药的生物利用度，结果显示，喷雾剂的生物利用度明显高于滴鼻剂。

3.3 气雾剂

气雾剂常用于肺部吸入给药。Pomerleau 等［6］将尼古丁鼻气雾剂用于戒烟，通过不同剂量下给药一时曲线及系列生理指标，说明了该法的实用性和有效性，与尼古丁口香糖对比，具有起效快、依从性好的特点，可用于戒烟者的尼古丁替代疗法，达到戒烟的目的［7］。然而，气雾剂含有抛射剂，会造成环境污染，且其要使用耐压容器，生产工艺较复杂，故目前在鼻腔给药中应用不如喷雾剂普遍。

3.4 粉末制剂

粉剂是将药物与辅料混合成均匀的、粒径符合要求的粉末后，直接吸入或通过特定的装置喷入鼻腔给药的一种剂型。Ishikawa 等［8］报道了不溶性粉末制剂经鼻腔给药后的吸收情况，结果表明，异硫氰酸荧光素(FITC)－右旋糖酐的碳酸钙粉末制剂或其他粉末制剂均能提高生物利用度，这是因为不溶性粉末制剂延长了药物在鼻腔的作用时间。

3.5 凝胶剂

凝胶剂是在药物的溶液中加入水溶性高分子聚合物以增加溶液黏度，达到增加药物在鼻腔的保留时间、提高生物利用度的目的。Morimoto 等［9］考察了血管升压素及其类似物的黏性透明质酸钠凝胶剂在大鼠鼻腔的吸收情况，结果表明，相对分子量在3.0 ×105以上的1%透明质酸钠溶液(黏度≥20.3 mPa·s)对药物吸收有促进作用。

3.6 微 球

鼻腔纤毛的运动通常使药物经鼻腔给药后很快被清除掉。为了延长药物在鼻腔中的作用时间，Lim 等［10］采用溶剂蒸发法制备了透明质酸、甲壳胺及透明质酸/甲壳胺的硫酸庆大霉紊微球，用复凝聚法制备了透明质酸/明胶微球，并对上述微球的体外释药曲线进行了比较，同时对各种微球的黏附性进行了考察，得出联合应用透明质酸和甲壳胺可发挥透明质酸的生物黏附性与甲壳胺的促黏膜渗透性，提高鼻腔给药的生物利用度。

3.7 微粒和毫微粒

Witschi 等［11］采用喷雾干燥的方法分别制备了载有牛血清白蛋白的淀粉、明胶、甲壳胺和Carbopol 微粒，直径为2～4 μm，同时采用培养的Calu-3 细胞考察不同微粒的黏附性及其对细胞因子释放的影响，并用孔径0. 45 μm 的Durapore滤膜考察体外不同微粒释放白蛋白的差异，结果表明，淀粉和明胶微粒释放蛋白快，但黏附性不如甲壳胺和Carbopol微粒，而甲壳胺和Carbopol 微粒能够促进蛋白质透过Calu-3 细胞，甲壳胺和淀粉微粒能引起Calu-3 细胞释放IL-6 和IL-8。

3.8 脂质体

将药物包封于类脂质(如卵磷脂、胆固醇等)双分子层中形成具有生物膜通透性的超微结构称为脂质体。将药物包封入脂质体后鼻腔给药，不仅能够有效减少药物对鼻腔的刺激性和毒性，增加药物疗效，而且可以使药物通过磷脂双分子层缓慢控制释放，克服气雾剂吸收快及必须频繁给药的缺陷。Law 等［12］报道了包裹去氨加压素的脂质体的负载能力和通透特性及其经鼻黏膜渗透后对尿分泌的抑制作用，结果发现，带正电的脂质体溶液经鼻黏膜渗透能力大于带负电的脂质体溶液，这是因为带电荷的脂质体延长了与鼻黏膜的接触时间，使去氨加压素在渗透部位的局部浓度增加，从而提高了渗透作用，而带正电的脂质体具有更大的生物黏附性，故鼻腔给药后能在较长时间内保持有效的血药浓度。

3.9 乳 剂

Mitra 等［13］报道将胰岛素加入到水相中制成水包油(O/W)或油包水(W/O)的乳剂，经大鼠鼻腔给药后，W/O的乳剂中胰岛素吸收增加，这是因为小部分的油滴随着胰岛素存在于水相中有利于胰岛素的吸收，当油滴组成外相时，如O/W 乳剂中，胰岛素的吸收无增加。

3.10 微乳制剂

Li 等［14］报道将地西泮制成一种以吐温－80 为表面活性剂、以丙二醇和乙醇为增溶剂的乙烷月桂酸酯微乳，经大鼠鼻腔喷雾给药后，2～3 min 即可达到血浆峰浓度，药物吸收迅速，其生物利用度为50%。

3.11 脂质体前体

为了延长烟碱进入全身循环，Jung 等［15］将几种脂质体前体包括烟碱碱基(NB)脂质体前体、烟碱酒石酸(NS)脂质体前体及Ns 脂质体前体粉末与山梨醇的混合物(1∶9，MP)经大鼠鼻腔给药，10 min 后即达到血浆峰浓度，吸收迅速，其血浆烟碱浓度、平均滞留时间(MRT)和血浆半衰期(t1/2)均比NB、NS 和烟碱喷雾剂持续的时间更长;脂质体前体和MP在鼻腔中的缓慢变化使烟碱有持续的血浆浓度，而乳剂和溶液剂的MRT 和t1/2都很短，说明脂质体前体和MP 代谢的减少是使烟碱产生持续血浆浓度的原因之一。

4 中药鼻腔给药系统在脑部疾病中的应用

脑血管意外是导致中老年人死亡的三大原因之一，在全球每年5050 万的死亡人口中，由于脑血管意外死亡的约有440 万，占9%。我国脑血管意外的年发病率为150/10 万，病死率为120/10 万，以此计算，我国每年有195 万新发生的卒中患者，每年有156 万人死于卒中，脑梗死的病死率为l5%～25%，多数患者均留有不同程度的残疾。卒中死亡者多在急性期，同时急性期的治疗效果也影响到生存患者致残的程度，因此，寻找急性期的高效治疗方法和手段，是当今医学科学探索的重要研究课题。

中医学很早就有鼻腔给药的记载，并大量应用于急症救治中。《黄帝内经》载有“以草刺鼻，嚏而已”;晋代鼻疗己成为治疗急症的常用方法，被誉为古代急救手册的《肘后备急方》记载了皂角、葱白、薤汁、韭汁、雄黄等药物或塞或吹或滴鼻内以治疗各种急症的方法;清代吴师机的《理瀹骈文》将鼻腔给药应用于临床各科急症的治疗，形成了比较完整的鼻腔给药的理论体系。对于类似中风等病出现神昏的情况，也有较多鼻腔给药的论述。汉代张仲景在《金匮要略》中治“卒死”采用“薤捣汁，灌鼻中”的方法，起到了开窍回苏的急救作用;《世医得效方》记载了通关散治疗“卒暴中风，昏塞不醒，牙关禁闭”的方法;李时珍在《本草纲目》中曾用巴豆油纸拈、燃烟熏鼻治疗中风痰厥、气厥、中毒等。以上均说明中药鼻腔给药方法应用于包括中风在内的疾病的急性期是有一定优势的。

目前国内外研究治疗脑部疾病的药物有二氢麦角胺、地西泮、尼莫地平、左旋多巴、可卡因、吗啡、ACTH/MSH 等，为了避免蛋白多肽类药物被鼻黏膜上的蛋白酶水解和氨肽酶降解，常使用酶抑制剂、对药物进行化学结构修饰或应用大分子载体等方法来增加肽类及蛋白质药物在鼻腔内的稳定性。有研究［16］表明，神经生长因子(NGF)可以通过鼻腔给药摄入脑组织，NGF 在鼻腔给药后20 min 即在嗅球中出现，脑内其他部位也有分布，但量少。NGF 脂质体鼻腔给药与NGF 静脉给药的药效学研究表明，NGF 鼻腔给药药效优于NGF 静脉注射，NGF 经脂质体包载后药效进一步提高。NGF脂质体鼻腔给药后能够明显保护胆碱能神经元免受损伤，此结果在动物实验中亦得到了证实。有研究证明，鼻腔给药能够实现药物给药途径上的脑靶向，药物经脂质体包载后能明显增加其脑摄入量。

孙寒静等［17］采用芎冰喷雾剂经鼻腔给药，对缺血性脑血管机能不全急性期进行应急处理，给药后即达峰浓度，可发挥即时疗效，缓解脑缺血症状。鼻腔给药可使药物经鼻黏膜吸收入血，且部分药物经鼻腔与颅腔之间的筛孔直接进入颅内，有利于药物在颅内发挥作用并减少不良反应的发生。小鼠鼻腔给毒扁豆碱(Phy)后对东莨菪碱(Scop)致学习记忆障碍影响的研究表明，Phy 可通过鼻腔黏膜吸收，使脑内及血液中的乙酰胆碱酯酶受到抑制，进而对抗Scop 所致的学习记忆障碍［18］。

药理研究表明，开窍药对其他药物鼻腔吸收具有促进作用。王宁生等［19］发现，冰片具有提高血脑屏障通透性、促进药物进入脑组织的作用;许卫华等［20］发现，冰片对川芎嗪的鼻腔吸收有促进作用;孙寒静等［17］的研究也表明，冰片可使川芎嗪迅速进入脑组织，并使其在脑内的时间延长，从而提高川芎嗪在脑内的生物利用度;王晖等［21］发现，薄荷醇对胰岛素鼻腔吸收有显著的促进作用，能使胰岛素鼻腔吸收的生物利用度增加。

5 中药鼻腔给药及研究中存在的主要问题

中药鼻腔给药也存在着许多问题，例如鼻腔的内部生理构造十分复杂，药物吸收个体之间差异很大［22］;鼻腔作为重要的感觉器官具有多重保护机制，可能限制药物透黏膜被吸收［23］;药物对脆弱的鼻组织有可能引起潜在的严重或不可逆的损害［24］等。目前中药鼻腔给药存在的主要问题有以下几个方面。

5.1 对鼻黏膜纤毛的毒性

鼻腔给药存在的最大问题是其对鼻黏膜纤毛的毒性，轻度的刺激可能导致鼻炎，损伤内鼻;严重时还会造成出血、鼻窦炎、鼻中隔穿透、嗅觉丧失等［25］。目前对中药鼻腔给药制剂对纤毛毒性作用的研究还比较少，研究清楚中药鼻腔给药制剂对鼻腔黏膜纤毛的毒性作用则是将中药鼻腔给药推广的首要问题［26］。谭常青等［27］通过蟾蜍上颚纤毛实验证明，药物对鼻黏膜纤毛运动影响的大小除了受药剂本身的因素(如药物、赋形剂、浓度、pH、渗透压等)影响外，还明显受到给药间隔和连续用药次数的影响，给药间隔愈短，连续给药的次数愈多，愈易引起鼻黏膜纤毛的毒性，这可能与药物在黏膜上蓄积的浓度有关。

5.2 实验方法存在的问题

目前鼻腔给药的大多数动物研究主要以大鼠为模型，但大鼠鼻腔构造与人类不同，大鼠的嗅区覆盖了鼻黏膜的大部分，而人类嗅上皮仅覆盖了鼻腔顶部的一小块区域［28］，因此，药物在大鼠嗅区的转运很可能比人类显著得多;而且实验时由于大鼠处于麻醉状态，会加强药物在嗅区的有效接触，从而提高转运效果［29］，这些均会导致研究结果与实际情况的差异。

5.3 非脑功能作用的脑神经毒性

鼻腔在解剖学上与脑部存在独特的直接通道，鼻腔给药后，药物经鼻吸收后可绕过血脑屏障直接进入中枢神经系统、脑脊液及脑组织，这为脑部疾病的治疗提供了一条较好的给药途径［30］，在药理和临床上也得到了验证。但是，对于那些作用部位不在中枢神经系统的药物，经鼻黏膜吸收后也可能通过这一独特的通道而进入脑组织，进而可能引起与治疗目的无关的脑神经毒性作用。关于这种毒性作用是否存在、作用大小的研究还很少，也应该被包括在鼻腔给药系统的安全性评价当中［31］。

6 小 结

鼻腔给药吸收迅速，可避免肝脏首过效应，生物利用度高，给药方便，适用于一些不能口服的药物，既能发挥局部作用，也能通过吸收发挥全身作用，尤其对于口服难以吸收的肽类和蛋白类药物而言，鼻腔给药可作为静脉注射的替代途径。目前，国外已有大量鼻腔给药制剂上市，其中降钙素、赖氨酸加压素、去氨加压素、那法瑞林等药物的鼻腔制剂已获美国FDA 批准。国内也开始重视，已有许多临床应用方面的报道。但鼻腔给药存在的最大问题是其对鼻黏膜纤毛的毒性和大分子药物的促吸收问题，因此，如何减轻或消除药物及其附加剂的纤毛毒性，发现和选择低毒高效的吸收剂，成为药学工作者特别是药剂专业人员的重要任务。尽管鼻腔给药有一定的限制，但其独到优势是显而易见的，特别是在治疗中枢神经系统疾病、鼻内疫苗接种、激素替代或补充治疗等方面均有巨大潜力。随着新型药物的筛选、用药器具的改进和促吸收添加剂的研发，鼻腔给药治疗局部和全身性疾病必将显现出诱人的前景。

［1］刘德军. 中医鼻内给药的研究进展［J］. 中医药信息，1990，7(5):12.

［2］Dahlin M，Jansson B，Bjork E. Level of dopamine in blood and brain following nasal administration to rats［J］. Euro J Pharm Sci，2001，14(1):75.

［3］Hirai S，Yashiki T，Matsuzawa T. Absorption of drugs from the nasal mucosa of rat［J］.Int J Pharm，1981，7(4):317－325.

［4］王东兴，高永良，恽榴红. 脑靶向性鼻腔给药的研究进展［J］.中国新药，2005，14(2):136.

［5］Martin E，Romeijn SG，VitCrhoef JC，et al.Nassal absorption of dihydroergotamine from liquid and powder formulations in rabbits［J］.J Pharm Sci，1997，86(7):802－807.

［6］Pomerleau OF，Flessland KA，Pomerlean CS，et al.Controlled dosing of nicotine via an intranasalnicotine aerosol delivery device［J］.Psychopharmacology，1992，108(4):519－526.

［7］Sutherland G，Russell MAH，Staplcton J，et al. Nassal nicotine spray:a rapid nicotine delivery system［J］.Psychopharmacology，1992，108(4):512－518.

［8］Ishikawa P，Murano M，Hiraishi M，et al. Insoluhle powder formulation as an effective nasal drug delivery system［J］.Pharm Res，2002，19(8):1097－l104.

［9］Morimoto K，Yamaguichi H，Iwakura Y，et al. Effect of ciscous hualuronatesodium solutions on nasal absorption of vasopressin and an analogue［J］. Pharm Res，1991，8(4):471－474.

［l0］Lim ST，Martin GP，Berry DJ，et al.Preparation and evaluation of the in vitro drug release properties and mucoadhesion of novel microsphere of hyaluronic acid and chitosan［J］. J Controlled Release，2000，66(2－3):281－292.

［11］Witschi C，Mrsny RJ. In vitro evaluation of microparticles and polymer gels for use as nasal platforms for protein delivery［J］.Pharm Res，1999，16(3):382－390.

［12］Law SL，Huang KJ，Chou HY. Preparation of desmopressin containing liposmes for intranasal delivery［J］. J Control Relesae，2001，70(3):375－382.

［13］Mitra R，Pezron I，Chu WA.Lipid emulsions as vehicles for enhanced nasal delivery of insulin［J］. Int J Pharm，2000，205(1－2):127－134.

［l4］Li I，Nandi I，Kim KH. Development of an ethyl laurate－based microemulsion for rapid－onset intranasal delivery of diazepam［J］.Int J Pharm，2002，237(1－2):77－85.

［l5］Jung BH，Chung BC，Chung SJ.Prolonged delivery of nicotine in rats via nasal administration of proliposomes［J］. J Control Release，2000，66(1):73－79.

［16］谢英，杜熠，耿兴超，等.神经生长因子脂质体大鼠鼻腔给药的药效学研究［J］.中国药学，2005，40(10):742.

［17］孙寒静，黄天来，宓稳卿，等.芎冰喷雾剂脑内药物动力学研究［J］. 中药新药与临床药理，2003，14(3):177－179.

［18］李辉，董兰娟，张华明. 毒扁豆碱鼻腔给药对小鼠学习记忆功能的影响［J］.中国临床药学杂志，2001，10(3):165－167.

［19］王宁生，谢独，梁美蓉，等.CT 动态扫描观察冰片对兔血脑屏障作用的影响［J］. 中药新药与临床药理，1992，3(4):28－34.

［20］许卫华，王晖，许卫铭. 川芎嗪的鼻腔吸收及冰片的促进作用［J］. 中国临床药理学与治疗学，2002，7(5):434－436.

［21］王晖，许卫铭.薄荷醇预处理对胰岛素鼻腔给药药理生物利用度的影响［J］. 中国药理学通报，2002，18(1):64－66.

［22］陈巧玲，郭珊，余玲，等.中药经鼻给药治疗脑部疾病研究概况［J］.中国中医急症，2008，17(7):987－988.

［23］武晓玉，高永良. 经鼻黏膜进脑给药途径的研究进展［J］.中国药学杂志.2003，38(8):561－564.

［24］沈志红，程松林，翟志慧. 鲑降钙素鼻喷雾剂的研制［J］.中国医药工业杂志，2002，33(8):395.

［25］许关煜.鼻腔给药制剂研究进展［J］. 上海医药，2003，24(11):514－516.

［26］王宝庆，丁伟姣，孟兆凯，等.多肽类药物鼻黏膜吸收的研究进展［J］.牡丹江医学院学报，2002，23(3):57.

［27］谭常青，杨安平.柴胡注射液对鼻黏膜纤毛毒性评价的研究［J］.中医药导报，2006，12(2):66－67.

［28］余尚贞，赵长鹰，杜娟. 复聪香液对血管性痴呆大鼠海马神经元的影响［J］. 广州中医药大学学报，2004，21(9):382－384.

［29］石森林，徐莲英.脑部疾病的鼻腔给药研究［J］.中药新药与临床药理，2004，15(3):145－148.

［30］徐慧聪.芎冰喷雾剂对椎基底动脉供血不足的即时疗效［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2006，4(5):388－390.

［31］杨开清，李荣，陈红珪.脑醒喷鼻剂治疗急性缺血性中风66 例［J］.广州中医药大学学报，2003，20(1):28－30.