质子泵抑制剂研究进展及临床应用评价

杨雪松(北京大学第三医院消化科，北京 100191)

质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPI)即 H+/K+-ATP酶抑制剂，能够特异性和非竞争性地作用于H+/K+-ATP酶，阻断各种原因所致壁细胞泌酸的共同、最终环节，具有强力的抑酸作用，临床广泛应用于各种酸相关疾病的治疗。自1987年第1个PPI奥美拉唑(omeprazole)问世以来，目前临床应用的PPI还有兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑及埃索美拉唑等。近年来，对PPI作用机制及应用的认识逐步深入，对合理用药及长期应用的安全性也日益关注，本文就PPI的临床应用及研究进展做一简要介绍。

1 质子泵抑制剂的临床应用

1.1 酸相关疾病

PPI抑酸作用强，特异性高，持续时间长，主要用于酸相关疾病的治疗，适应证包括消化性溃疡、反流性食管炎、Barrett食管、Zollinger-Ellison综合征等。PPI治疗十二指肠溃疡、胃溃疡及反流性食管炎的4周、8周愈合率均明显优于H2受体阻断剂;PPI能明显缓解 Barrett食管反流症状，应用6～24个月，Barrett食管节段长度明显缩短，柱状上皮明显变矮，部分肠上皮化生消退，见岛状鳞状上皮［1］。PPI亦能有效控制胃泌素瘤患者的胃酸分泌，多数患者每日服药1次即可收到满意疗效。

1.2 抗幽门螺杆菌

临床上PPI通常与2～3种抗生素联合应用治疗幽门螺杆菌感染。以PPI为基础的三联疗法幽门螺杆菌(Hp)的根除率可达90%，机制可能为PPI强力抑酸后，胃内pH升高，使某些不耐酸抗生素(如阿莫西林)的生物利用度增加，并可使某些抗生素(如克拉霉素、四环素等)对Hp的90%最小抑菌浓度(MIC90)显著降低;研究还显示PPI本身对Hp有抑制作用，可抑制Hp的尿素酶活性。

1.3 治疗消化道出血

上消化道出血特别是消化性溃疡并出血时，迅速有效地提高胃内pH值是治疗的关键。当胃内pH＞6时，血小板聚集增强，胃蛋白酶失活，有利于胃黏膜出血的止血。应用PPI可抑制胃酸分泌，提高胃内pH值，能有效地改善上消化道出血的预后，并能明显减少再出血率、输血量及手术，疗效优于 H2受体阻断剂。此外，PPI与降低门脉压力药物联合治疗门脉高压性出血止血效果亦优于单用后者。

1.4 保护胃黏膜

PPI还具有一定的直接或间接胃黏膜保护作用，临床用于预防和治疗应激性溃疡和非甾体抗炎药相关的胃黏膜损伤，也有报道用于预防全身麻醉过程中发生的酸吸入综合征。

1.5 其他

有报道PPI对主要症状为腹痛、烧心、反酸的消化不良患者的疗效优于安慰剂，但对动力障碍型消化不良无效。还有报道PPI与碳酸氢钠等合用治疗胃结石，其机制可能主要与其抑酸作用有关。

2 质子泵抑制剂的疗效评价

2.1 消化性溃疡

临床研究表明，PPI常规剂量治疗十二指肠溃疡和胃溃疡均能取得较高的治愈率，且症状缓解快，明显优于H2受体阻断剂，各种PPI对溃疡的治愈率无显著差异。

2.2 胃食管反流病(GERD)

PPI治疗GERD的目的是缓解症状、改善生活质量和治愈或防止黏膜损伤，被认为是当前治疗GERD的金标准。研究表明，各类PPI均可明显缓解GERD患者的反酸和烧心症状，疗效无明显差异。对于内镜下无明显食管炎表现(NERD)的患者，也有很好的症状缓解率。对于长期应用PPI治疗的多数患者，其GERD的治愈能够得到维持且症状能得到控制，但有约1/3的GERD患者使用PPI治疗症状控制不满意，35%的GERD患者PPI每日服药1次和54%的 GERD患者 PPI每日服药2次不能完全控制症状［2］。

3 质子泵抑制剂临床应用的安全性

一般认为PPI是一种安全、不良反应小的药物。因此，PPI在酸相关疾病患者中被广泛应用，特别是对于胃食管反流病患者，更有大剂量长期使用的趋势。但近年越来越多的研究发现，PPI存在多方面的不良反应。有报道称约有1% ～4%的患者应用PPI时出现过腹泻、恶心、呕吐、腹痛和头痛等不良反应。长期应用 PPI可能的不良反应风险主要在以下几个方面:

3.1 胃内环境的改变导致酸相关物质吸收减少

由于PPI的强力抑酸作用使胃内pH值明显升高，某些需要在酸性环境中活化的物质代谢过程受到影响，例如维生素C、维生素 B12和钙离子吸收障碍。Mowat等研究证实［3］，正常人每日使用40 mg奥美拉唑口服4周后测量胃内维生素C的浓度下降，而亚硝酸盐的水平上升，从而有可能使胃癌的发生率增高。Marcuard等进行的研究显示，给予健康人20～40 mg·d-1奥美拉唑口服2周，可致维生素B12吸收下降。一些长期PPI治疗的观察研究也发现，在治疗时间超过6年的患者中，维生素B12水平有所下降，并发现这可能与部分患者存在YP2C19基因异质性，导致奥美拉唑代谢减慢相关。PPI的应用也可能导致患者钙离子吸收障碍，近年来多项研究提示，长期应用PPI与骨质疏松性骨折相关［4］。研究报道，PPI治疗≥1年，髋关节骨折风险增加，且治疗时间越长，风险越大。PPI应用≥7年时骨质疏松性骨折风险显著增加，且髋关节骨折风险在服药≥5年时就已增加。最近的研究显示，在老年患者中，同时应用PPI可降低阿伦磷酸盐抗髋部骨折的保护作用，且呈剂量依赖。这对于应用NSAID治疗同时应用PPI预防胃黏膜损伤的患者，特别是绝经后女性及老年人长期应用PPI时应特别予以注意。

3.2 胃内环境改变导致胃黏膜屏障功能受损

腹泻是PPI最常见的不良反应之一，在荷兰进行的一项研究发现，使用兰索拉唑的患者中，腹泻的发生率为3.7%，而长期使用(12个月)奥美拉唑患者出现腹泻率更高达9.3%［5］。腹泻的发生推测与感染相关［6］。胃内较低的 pH值是人体非特异性保护机制的重要组成部分，胃酸在杀灭肠道酸敏感微生物中起到重要作用，因而大部分吞咽进入人体的微生物病原体并不能进入肠道。沙门菌对酸敏感，在pH＜3的环境中不能生存，PPI使胃内pH升高，这些细菌在胃内环境中未被杀灭，更易进入肠道导致腹泻。研究显示，使用PPI者沙门菌感染和艰难梭菌感染率均上升［7］。PPI治疗还可能导致正常肠道菌群紊乱，引起腹泻。

3.3 对胃排空及胆囊功能的影响

固体食物的胃排空涉及一系列消化水解过程，PPI抑制酸依赖的消化活性，从而影响水解消化过程，进而延缓固体食物的胃排空，对液体食物胃排空的影响报道不一致。PPI对胃排空的影响可能导致不利的临床影响，特别是对于基础胃排空缓慢的患者如糖尿病、帕金森综合征及功能性消化不良患者，应用PPI可能会加重胃排空延迟［8］。对于接受胰岛素治疗的糖尿病患者使用PPI可因为排空延迟导致胰岛素起效与营养物质释放进入小肠的时间之后，从而可能导致反复的低血糖发作。服用左旋多巴治疗帕金森综合征患者用PPI治疗可能因为胃排空延迟导致左旋多巴向小肠转运受抑制从而影响其在小肠的吸收，因而可能导致症状波动或加重。此外，在健康志愿者研究显示，短期应用PPI可降低胆囊的收缩功能，长期应用PPI可能造成胆囊收缩功能障碍和胆道并发症的风险［9］。

3.4 与细胞色素P450同工酶活性相关的副作用

PPI主要通过 CYP2C19和 CYP3A4同工酶在肝脏代谢。其对细胞色素P450同工酶的竞争性抑制作用可能影响多种药物的代谢，导致药物效能变化。2009年2项大规模回顾性研究发现，服用氯吡格雷的急性冠脉综合征患者，联合应用PPI与可增加心血管事件的发生风险，患者再住院率或死亡率增加。氯吡格雷为无活性的前药，须经过 CYP2C19和 CYP3A4同工酶转化为活性代谢产物，而PPI也主要通过 CYP2C19在肝脏代谢，故两者合用时可能会因共同竞争CYP2C19的同一结合位点而发生药物相互作用，从而导致前者抗血小板活性降低。其程度和结果取决于与CYP450同工酶相对亲合力的大小，高亲和力化合物将与酶结合并抑制低亲和力化合物的生物转化［10］。为此 2008年 ACCF、ACG、AHA 联合专家发表共识，对降低抗血小板治疗及应用NSAID胃肠道风险提出建，推荐有消化道溃疡复发风险者采用阿司匹林联合PPI进行治疗，以减少溃疡复发及消化道出血风险，不建议氯吡格雷替代阿司匹林。

3.5 质子泵抑制剂在儿童的应用

胃食管反流在儿童(包括婴、幼儿及青春期儿童)发病率也很高，短期应用PPI主要目的是为了快速缓解并维持症状的控制，促进食管黏膜愈合，长期应用主要是为了预防反流相关的并发症，包括糜烂性食管炎、溃疡以及BE，与成人的应用相似。因长期应用PPI可能相关的不良反应风险，PPI在儿童应用特别是长期应用的安全性一直受到关注。在一项回顾性研究中［11］，对113例应用 PPI治疗 GER 1年以上的患儿进行了症状、胃泌素水平、内镜及组织学检查表现和药品不良反应的研究，发现 PPI的不良反应见于12%的患儿，主要为腹泻(5%)、便秘(4%)，平均随访26个月发现73%的患儿使用PPI后血清胃泌素水平 ＞90 pg·mL-1，随访30个月发现维生素B12水平无明显变化，且与所应用的PPI种类无关。

4 质子泵抑制剂临床应用的问题

4.1 药物结构的缺陷

PPI产品化学结构相似，具有硫酸酰基苯并咪唑化学结构，其稳定性受溶液的 pH值、光、金属离子、温度等多种因素的影响。其中亚磺酰基是弱碱性化合物，pKa约为4，其水溶液不稳定，易溶于碱，微溶于水，在酸溶液中很快分解化学结构发生变化而出现聚合和变色现象，分解产物为砜化物和硫醚化物。故宜制成肠溶胶囊，至小肠中才溶解吸收。在生产、储存和使用过程中PPI都存在很大的缺陷和局限。

4.2 临床过度应用的问题

有研究显示，全球每年因使用PPI所耗费的医疗费用大约为70亿英镑，然而这些使用PPI的患者中有70%并不符合临床用药指征。国内的研究也显示，临床医生处方 PPI的合理性值得关注，对PPI的用法、用量、合并用药的合理性、不同PPI的药学特点及不良反应的认识有待提高［12］。对 PPI不良反应认识的不足是目前全球PPI过度应用的重要原因之一。2011年 2月，《Archives of Internal Medicine》发表了 Stephanie等最近的研究［13］，评价服用阿司匹林预防心肌梗死的患者加用PPI预防消化道出血的药效经济学，结果显示，对于消化道出血风险处于平均水平的男性患者服用阿司匹林的同时加用PPI并无更好的效价比，可能更适合选择性地用于那些具有消化道出血高危风险的男性患者。

5 质子泵抑制剂的研究进展

研究发现，抑制H+/K+-ATP酶的药物必须具有3个结构部分:吡啶环、SO基和苯并咪唑环。目前几种上市的PPI多为苯并咪唑类衍生物，它通过对吡啶环或苯并咪唑环进行不同的修饰而增强其抑制胃酸的功能。酶的诱导活化是苯并咪唑类PPI的共同特性，是它们选择性地作用于胃质子泵的基础，但每种PPI的作用又各有其自身的特点。奥美拉唑是一种单烷氧基吡啶化合物，与H+/K+-ATP酶有2个结合部位，可选择性、非竞争性地抑制壁细胞膜中的H+/K+-ATP酶，可完全阻断任何刺激所引起的胃酸分泌，从而强烈、持久地抑制胃酸的分泌。兰索拉唑同属苯并咪唑类，但因有三氟乙氧基取代基，其生物利用度较奥美拉唑提高30%，可作用于 H+/K+-ATP酶的3个部位，亲脂性较强，可迅速透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥作用。泮托拉唑为合成的二烷氧基吡啶化合物，在吡啶环4位上去甲基并与硫酸盐结合，在壁细胞小管中转化为嗜硫的环化次硫酰胺，与膜表面的H+/H+-ATP酶第5，6节段的半胱氨酸作用，形成复合物使酶失活。其生物利用度比奥美拉唑提高7倍，对壁细胞的选择性更专一。

雷贝拉唑是部分可逆的H+/K+-ATP酶抑制剂，并在酸性的胃壁细胞内被活化，在体外其抗分泌活性比奥美拉唑强2～10倍，与H+/K+-ATP酶的结合位点可通过内源性谷胱甘肽分离，代谢独立于细胞色素P450，因此不具有特异性的细胞色素P450同工酶效应。埃索美拉唑是单一的S型异构体，肝脏首过效应较低，更多地由 CYP2A4代谢，对 CYP2C19依赖小，代谢速率慢，故血浆中活性药物浓度高而持久，药物之间相互影响小，生物利用度和血浆浓度较奥美拉唑或R型异构体高。

目前还有8种PPI尚在临床试验及研制中。莱米诺拉唑是是日本化学制药公司开发的新品种，兼具抑制胃酸分泌和保护胃黏膜作用，动物实验结果显示其可提高胃凝胶层粘蛋白的生物合成，刺激胃黏膜前列腺素的生物合成，抑制胃黏膜血管通透性增加，促进胃液分泌。TCL-199是日本公司研制的新品种，可抑制组胺、五肽胃泌素和卡巴胆碱诱导的泌酸作用，抗泌酸作用和抗溃疡作用均优于奥美拉唑。BY-574是SKB公司合成的产品，可抑制五肽胃泌素所刺激的泌酸作用。YH-1238为YuHan公司研制的产品，不仅有强的抗泌酸作用，而且不良反应低，现在韩国进行Ⅰ期临床试验。

总之，PPI在治疗酸相关性疾病中发挥着重要的作用，并逐渐取代H2受体阻断剂。随着临床应用的日益广泛以及对其药物特性及安全性的进一步认识，对临床用药的合理性应予以更多的关注。

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