药品注册现场核查的要点及常见问题分析

张芳艳

（重庆市药品检验所，重庆 401121）

药品注册现场核查是药品注册审评工作的重要组成部分。过去，药品注册工作往往偏重对申报资料的审查，而轻视现场核查。为确保药品评审建立在真实可靠、客观公正的基础之上，切实从源头上保证药品的有效和质量可控，国家食品药品监督管理局于2008年6月发布实施了《药品注册现场核查管理规定》（以下简称《规定》），要求在药品注册过程中，药品监督管理部门应当对药品研制进行现场核查，以确认申报资料的真实性、准确性和完整性。笔者依据《药品注册现场核查管理规定》中的要求，结合实际工作体会，对药品注册现场核查要点和核查工作中遇到的常见问题进行分析。

1 药品注册现场核查概述

药品注册现场核查是为了考察药品的研究、开发、临床试验等工作是否与本国药品管理法规要求相符，原始记录是否与提交的文件资料一致，为最终评价新药的安全性、有效性提供依据。目前我国的药品注册现场核查，主要是针对药物临床前研究（药学研究和药理毒理研究）和样品试制等情况进行现场核查，以及相关的有因核查；而对药物临床试验的核查、药品批准上市前的生产现场检查，以及常规的药品研究监督抽查，尚在逐步的探索、完善之中。

2 药品注册现场核查的内容

2.1 研究人员及研究场所

研究人员及研究场所是药物研究的基础所在，是研究科学性、合理性的重要保证。首先，研制人员是否从事过该项研制工作，是否具备相应的资质并能提供有关的证明性文件，应与申报资料相一致。其次，是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器，研究期间的仪器设备是否校验合格，主要仪器设备应有使用记录，且内容、时间与申报资料相一致。

2.2 药理毒理研究

除人员、场所、设备和仪器等研究条件的要求如上所述外，还包括对实验动物的核查：是否建立与实验研究相关的管理制度；是否具备研究必需的实验动物饲养环境，实验动物的饲养单位应具备相应的资质，实验动物为本单位饲养繁殖的，需提供本单位具有饲养动物的资质证明及动物饲养繁殖的记录。实验动物的种系、等级、合格证号、个体特征等以及购置凭证、购置时间和数量应与申报资料相一致。

2.3 药物研制

核查处方工艺研究的条件，是否有筛选、摸索等试验过程的具体内容，试验数据、时间是否与申报资料一致等。生产条件是否符合《药品生产质量管理规范》的要求；原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等是否具有合法来源（如供货协议、发票、药品批准证明性文件复印件等），购入时间或供货时间与样品试制时间是否对应，购入量是否满足样品试制的需求，是否有检验报告书等；尚在进行的长期稳定性研究是否有留样，该样品所用直接接触药品的包装材料是否与申报资料一致；质量研究各项目以及方法学考察内容是否完整，稳定性研究过程中各时间点的实验数据是否正常等。

2.4 临床试验

现场核查时须核实临床试验单位及相关专业是否具备承担药物临床试验的资格。受试者或其法定代理人是否签署知情同意书，现场核查时可通过笔迹或电话核实，以了解其是否在试验期间参加过该项临床试验、是否知情等。试验用药品的接受、使用和回收应有原始记录，药物的接受数量、使用数量及剩余数量之间的关系应对应一致。试验用药品的批号应与质量检验报告、临床试验总结报告、申报资料对应一致。是否遵照试验方案进行临床试验。

2.5 试剂、原材料、对照品

样品制备记录项目、内容应齐全且与申报工艺相对应。此外，样品试制所需的原材料、催化剂、直接接触药品的包装材料等应具有来源凭证和检验记录原件，购入时间或供货时间应与样品试制时间相对应，购入量与使用量应满足样品试制的需求。样品试制量、剩余量（包括质量研究和样品检验用量）应与申报资料一致；对照研究所用药品应有来源证明或记录。

2.6 生物制品

生物制品的研究条件要求较高，接种、发酵及纯化过程都要无菌操作，因任何环节都可能存在染菌风险。核查要点为发酵车间应符合《药品生产质量管理规范》的生产条件，接种过程中应无染菌风险。

3 原始资料要求

原始资料包括文字、数据记录以及相关的图谱和图片资料，原始记录中的实验单位、人员、日期、数据以及实验结果等是否与申报资料一致；原始资料中供试品、对照品的配制、储存等记录是否完整，是否和申报资料中反映的情况相对应；原始图表（包括电子图表）、照片、组织病例切片、病理报告及病理试验记录是否保存完整并与申报资料一致，所有图谱应有标识，注明编号和页码，照片或数码处理所得的电子文件，实验图谱是否真实可信，是否存在篡改图谱信息（如采集时间）、一图多用等现象；病例报告表与原始资料（如原始病历、实验室检查、影像学检查、胃镜、肠镜等检查的原始记录等）和申报资料是否对应一致。

4 常见问题及原因

原始记录中的不规范情况比较普遍，申报资料、原始记录上的实验人员名单不一致或有代签名情况；与研究人员现场沟通时，发现研究人员对实验的熟悉、掌握程度不够；原始记录不完整、原始记录修改不规范，有删除、修改数据和誊抄记录的现象，无电子图谱、图谱信息不完整（图谱缺进样时间、进样体积、存盘路径等信息）。主要仪器设备型号和申报资料不一致，仪器设备未经过校验，缺乏仪器使用记录及补填记录现象。临床试验中存在知情同意书签署日期在纳入临床试验日期之后，采用错误或非母语的知情同意书版本或内容，入组受试者不符合纳入或排除标准要求；未按方案规定检查项目（仅有用药前检查、检查项目不同等）；试验用药的计数及记录不合格等。其他常见问题还包括诸如原材料来源不明确、购置凭证不全、缺对照药品来源证明、隐瞒合作研究单位、处方筛选研究不充分（如未进行强光、高湿等条件下影响因素试验）等。

药品注册现场核查是确证药品注册申报资料的真实性、准确性和完整性，从源头上保证药品安全有效的重要举措，是法律赋予药品监督管理部门的神圣职责[1]，把好药品注册现场核查这一道关口，从源头上保障批准的上市药品安全有效和质量可控，是对人民健康用药负责的具体体现。做好药品注册现场核查工作，规范药物的研制秩序，保证药物研制过程规范，结果科学、可靠，确保公众权益，创建一个公平竞争的药品研制环境是医药工作者的职责。

[1]唐效鸣.《药品注册管理办法》中省级药监部门药品注册管理职能规定[J].中国药业，2008，17（18）：6－7.