早期乳腺癌的射频消融治疗

赵 瑾，黄林平

（中日友好医院 乳腺肿瘤中心，北京 100029）

早期乳腺癌的射频消融治疗

赵 瑾，黄林平⋆

（中日友好医院 乳腺肿瘤中心，北京 100029）

乳腺癌已逐渐成为危害女性健康最常见的恶性肿瘤，西方女性患病的终身风险已上升到1/9[1]。随着人们对乳腺癌意识的提高，加上近些年钼靶、超声、核磁共振等检查手段的进步及普及，腋窝淋巴结清扫术逐渐被前哨淋巴结活检术所替代，以及更多敏感化疗及内分泌治疗药物的诞生及应用，越来越多的乳腺癌能够实现早期诊断及治疗[2]。在早期乳腺的局部治疗手段上，1989年Fisher等研究证明，保乳术加术后放疗与乳癌改良根治术对远期预后没有明显差异，因此保乳手术被视为早期乳腺癌治疗的标准治疗方式。目前发达国家的保乳手术率接近50%，国内尚有差距，约10%～30%。但不如人意的是，患者常常对保留乳房后的外观表示失望。调查显示：35%的术后患者外形明显不对称，而最终只有81%的患者对外形表示满意。主要原因在于：国人的乳房相对欧美女性较小，而外科医生一般要求至少大于肿瘤边缘1cm的切除范围，再加上术后的放疗使保乳手术后的乳房外形并没有想象的美观[3]。此外，保乳手术并发症的几率较高，例如出血 （11%）及感染（3.65%），这些往往导致放化疗等后续治疗被迫延期而影响预后[3～5]。因此我们迫切需要一种同样有效且并发症较少、对外观影响较小的治疗方法出现。目前，微创治疗有射频消融 （radiofrequency ablation，RFA）、激光治疗、冷冻治疗以及高强度聚焦超声等，相比较而言，RFA其优点在于创伤小、操作性强、治疗时间短，并发症少，复发时可重复治疗，因此成为目前研究最广泛的微创治疗方法[6]。RFA的研究在日本及美国已经广泛开展，尤其是对于RFA治疗早期乳腺癌病变（Ⅰ期或Ⅱ期乳腺癌）的可行性研究不在少数。本文主要将国内外乳腺癌的RFA治疗做一综述，以讨论其可行性及应用前景。

1 RFA的原理及方法

RFA通过电能产生热作用使细胞凝固性坏死来达到杀死肿瘤的目的。其机制可能与细胞膜渗透性改变、细胞内电解质紊乱、蛋白质变性、DNA复制损伤和凝固坏死的联合作用有关。当温度＞42℃时，导致细胞损害所需要的时间呈指数下降。例如，当温度达到46℃时需要8min杀死肿瘤细胞；而当温度达到51℃时只需要2min就可以杀死肿瘤细胞；当温度＞60℃时，细胞内蛋白质变性，双脂质膜融化，细胞死亡不可避免。并且新生的肿瘤血管存在一定的生理调节缺陷，对高温的耐受性较正常组织差，因此对肿瘤有较强的杀伤力[7]。消融后的组织进行病理学检查：大体标本表现为组织坚实，切面中心黄白，边缘由红色充血环包绕。为判断细胞的活性及有无肿瘤细胞残留，除HE染色外，还可应用NADH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸黄递酶）染色鉴别组织情况，有活性的组织胞浆氧化反应染色呈黑蓝色，而无活性组织染色为灰白色[8]，可用于判断消融效果。

2 伴随后续外科手术的早期乳腺癌RFA治疗

2.1 RFA治疗乳腺癌的前期可行性研究

Jeffrey等[9]人在1999年首次报道了将RFA应用于乳腺癌的研究，并认为RFA治疗对于直径＜3cm的乳腺癌治疗中具有较好的应用前景。Izzo等[10]对26例经活检证实为乳腺癌的患者进行超声引导监测下的全麻下RFA，其中T1期20例，T2期6例，这是首次报道的对于早期乳腺癌的RFA可行性研究，术后NADH染色1例可见肿瘤残留，作者认为，RFA对于治疗T1期乳腺癌是否可行有待探讨，对于T2期及以上尚无定论，并且超声引导下的乳腺癌RFA治疗的局限性为：（1）无法准确显示肿瘤坏死的范围；（2）消融后的组织在超声下表现为阴影，使得对深部组织的判断较为困难。Mitsuharu等[11]将17例T1期乳腺癌患者RFA治疗后立即进行外科手术，而另外7例患者二期行麦默通肿物切除术。术后组织学病理NADH染色均未见肿瘤残存。作者认为：RFA可应用于T1期乳腺癌治疗，且评价RFA后肿瘤组织坏死情况除常规HE染色外应当行NADH染色，另外作者认为RFA治疗对于如何保证切缘干净仍是难题。

Burak等[7]对10例术前病理为乳腺癌的患者进行RFA，与以往的研究不同的是：本研究采用局麻，RFA术后1～3周进行手术切除，射频前后均行MR评估，对肿瘤范围估计更具有参考性，术后组织病理还进行了乳腺癌较为特异的CK8/18的肿瘤标记物检测。作者提出：目前RFA应用中存在较突出的问题是术中实时监测手段选择，由于超声的局限性以及因设备问题导致MR无法用于术中监测，我们无法准确了解消融针的位置以保证准确定位、消融完全。另一个问题是是否存在未知的沿导管扩散肿瘤成分，如果存在，则不适用于RFA治疗，作者认为术前进行钼靶检查及乳腺MR有助于判断，但对于低级别的导管内肿瘤仍有可能漏诊。对于消融效果的判断，作者认为HE染色、NADH染色以及CK8/18的检测都十分重要，但均无法代替长期随访。Allen等[8]报道了22例＜3cm的浸润性乳腺癌，RFA后2周内切除，结果3例消融带边缘有残留，5例远离消融区的组织内发现癌灶，作者认为RFA单独使用时复发率可能与单纯肿瘤扩大切除相似，因此有增加复发率的风险。在以往研究基础上，2007年欧洲肿瘤外科治疗杂志分析了6组肿瘤直径≤3cm、应用不同RFA设备、治疗后经过0～3周时间间隔切除消融灶的患者，治疗后肿瘤的完全坏死率达到了80%～100%，没有或仅有极少可耐受的并发症，证明了RFA用于乳腺癌治疗的应用前景，并指出MRI相对于超声是更好的治疗引导措施[12]。

2.2 RFA治疗早期乳腺癌的应用性研究

可见,RFA在治疗乳腺癌方面有着较好的应用前景，随后学者们继续不断开展新的研究以探索RFA治疗最适合应用的情况，包括设备选择、病例筛选条件（例如肿瘤大小，肿瘤组织学差别）及引导的影像学手段等。

设备选择方面，2004年，Khatri等[13]对15例腋窝淋巴结阴性的T1乳腺癌患者 （肿瘤直径平均1.28cm）进行RFA治疗，相比于之前的研究设备（LeVeen needle或Starburst），该研究是首次使用单针设计的cool-tip设备的研究。术后发现2例皮肤皱褶，1例伤口感染。作者认为单针消融设备便于超声监测其位置，以保证定位准确。

对于RFA适合的乳腺癌患者选取方面，Fornage等[14]报道2l例T1期乳腺癌患者接受RFA治疗后，20例肿瘤完全凝固坏死，1例因接受新辅助化疗后肿瘤由T2期降为T1期，术后组织病理学发现了乳房X线照相及超声检查未发现的浸润癌。该研究一定程度上提示RFA较为适合T1期乳腺癌。Takayuki等[15]对50例直径≤3cm的乳腺癌（术前活检病理证实并进行免疫组化检查）进行超声引导下RFA治疗，随后立即进行外科手术，27例接受乳癌根治术，22例接受保乳术。术后病理进行HE染色及NADH组织化学染色，操作过程中为防止皮肤和肌肉灼伤，5%葡萄糖注射在肌肉与肿瘤、肿瘤与皮肤之间。结果显示：肿瘤射频治疗效果与肿瘤大小、广泛导管内成分密切相关，＞2cm的肿瘤只有30%（6/20）显示消融完全；直径＜2cm的则有83%（24/29）显示消融完全。因此作者认为,RFA适用于直径＜2cm的早期乳腺癌。

Hitoshi等[16]对28例患者进行RFA，术后分以下几种情况对比评估消融效果（均以100%消融区分）：（1）有广泛导管内癌成分的患者完全消融率低，只有11%（1/9），而不具备广泛导管内癌成分的消融率较高，达76%（13/17）；（2）肿瘤直径在1.5cm及以下的完全消融率高达91%（10/11），相反,在＞1.5cm 的肿瘤只有 35%（6/17）达到完全消融。而＜1cm的5例患者完全消融，直径在1.0cm～2.0cm之间的 73%（8/11）,＞2cm 只有 25%（3/12）。 因此作者认为,RFA治疗对于肿瘤直径＜1.5cm，尤其是＜1.0cm的情况较为适用，可以达到较完全的消融效果。另外,提示伴随广泛导管内癌成分（extensive intraductal component，EIC）的患者不适合RFA治疗。

Maurice等[17]首次报道了在MR引导下的乳腺癌RFA治疗。术后未见相关并发症，术后1周接受外科手术，其中2例行区段切除术，另外1例行乳癌根治术。术后病理结果回报：1例患者完全消融，另2例均有肿瘤残留（病理证实存在其它肿瘤灶或EIC），其中1例患者只有1/3的肿瘤消融坏死。但作者认为MR引导RFA是安全可行的，但需要更多的研究来克服技术难题，使之可应用于临床工作中。

3 未伴随后续外科手术的早期乳腺癌RFA治疗

经前期研究，RFA在早期乳腺癌的局部治疗其可行性得到了认可，但以上研究均在RFA后进行了后续的外科治疗，还不足以达到微创的标准，因此后期出现了不伴随后续外科手术治疗的研究文章。Singletary等[18]报道了由M.D.Anderson Cancer Center发起的研究，该研究选取活检证实为乳腺癌的患者，其肿瘤直径均＜1.5cm，其中以下几种情况病例被除外：（1）术前曾行新辅助化疗；（2）存在肿瘤原发灶以外的DCIS或有浸润性小叶癌病史者；（3）肿瘤距离胸壁或皮肤距离＜1cm者；（4）发现其他微小钙化灶者。在经历RFA之后2～4周，进行肿瘤再次活检，取5点组织：分别为：肿瘤中心、肿瘤边缘3点、6点、9点及12点方向组织以明确有无肿瘤残留。有残留患者接受常规外科手术，无残留者术后经历放疗及内分泌治疗或化疗。但由于研究结果尚未报道，我们仍然无法准确了解RFA对于局部治疗早期乳腺癌的可行性。

2007年，Susini等[19]报道了3例消融治疗后不切除原发灶的患者，经过18个月的乳腺核磁及必要的组织活检随访没有复发征象，没有与治疗相关的并发症发生。这是首次RFA后未进行后续外科手术治疗的研究。随后Marcy等[20]研究了4例前期经过内分泌治疗的乳腺癌患者，该4例患者由于无法进行外科手术而进行RFA治疗及后续乳房放疗，其中3例经过平均为29.4个月的随访未见局部复发。另1例双侧乳腺癌患者（同时合并浸润性乳腺癌及小叶癌）未接受后续放疗，在RFA术后4个月发现左侧复发。类似的，Oura等[21]对52例乳腺癌患者进行局部RFA治疗及放疗，平均随访时间为15个月，未见局部复发。其中2例出现皮肤灼伤外没有发现严重相关并发症。作者在文中特别提出RFA的美观性：其中43例患者认为外观非常满意，5例评价为很好，只有3例认为一般。以上研究虽然建立在前期研究已证明RFA局部治疗可行的基础上，但由于未进行手术切除原发肿瘤，对于肿瘤是否完全坏死尚无法得到确实的组织学证据，且随访时间比较短，对于远期生存率的影响还无法得出准确的结论，因此我们仍需要更多研究来证明RFA与保乳手术的远期生存率没有差别，才足以使这个新方法为乳腺外科医生们接受。

4 早期乳腺癌RFA治疗的常见并发症及处理方式

RFA常见的并发症主要是热作用导致的皮肤或胸壁的灼伤，其发生几率较小，一般不超过5%，总结其主要原因是由于：（1）肿瘤位置距胸壁及皮肤较近；（2）消融过程中针的位置判断不佳而偏离肿瘤中心；（3）设备原因。在前期研究中学者们采用了很多办法来预防该并发症的发生：其主要的方法有：①采用Cool-tip needle的单针设备；②冰盐水袋冷敷皮肤；③在皮下与肿瘤、胸壁与肿瘤间的空间分别注射20～30ml的5%葡萄糖液减少热传导。文献研究表明在应用以上方法后，皮肤灼伤的发生率明显下降。

5 早期乳腺癌RFA治疗的优势与局限性

综上所述，RFA安全、易于耐受，但目前尚无得到公认的加热时间、加热温度、治疗前后影像学检查方法等的统一标准，Hayashi[10]提出，RFA治疗后的局部复发率可能与单纯肿瘤扩大切除术者相似。对于消融后肿瘤坏死不完全的原因目前没有明确的答案，多数学者认为是存在多发肿瘤病灶或是广泛导管EIC，也有研究认为与脂肪含量有关。Athanassiou等[22]通过研究得出结果：脂肪组织含量越高的患者RFA时肿瘤越难达到目标温度，肿瘤坏死比例越低。

目前RFA离临床广泛应用尚有距离，主要尚需解决的问题有：（1）治疗系统仅能显示电极针自身温度，不能测量治疗区域内其他部位的温度，B超虽能判断治疗范围，但不能显示治疗区内温度。（2）对于较小病灶，由于受呼吸运动、穿刺针伪影影响，无法准确判断消融过程病灶坏死范围。（3）目前没有关于RFA后局部肿块以及周围组织的具体变化的研究，很可能在消融之后短期内局部会存在较硬的组织。有研究表明：良性肿物在术后6个月肿块变小，术后1年肿块基本消失。但如果术后长期影像学观察到残余肿块阴影依然存在的话，必要时就要进行外科手术切除。（4）针道转移问题：曾有文献报道出现1例针道转移病例，但发生率较低，如何减少肿瘤细胞沿针道的种植目前尚无明确的改善方法。（5）对于消融不完全的肿瘤，仍然需要手术切除或后续放疗，无法达到微创治疗的初衷。

6 对于RFA治疗早期乳腺癌的几点建议

6.1 病例筛选

（1）术前影像学检查肿瘤直径＜2cm；（2）钼靶未见明显散在微小钙化；（3）MR未见沿导管分布癌灶；（4）B超无腋窝淋巴结或前哨淋巴结活检未见转移；（5）接受新辅助化疗者应除外；（6）妊娠者除外。

6.2 围手术期处理

首先，RFA治疗必须在影像学指导下进行，目前较常用的是超声引导。但超声并不能对肿瘤的坏死程度作出判断，而这方面，有研究证明MR有其独特的优越性。因此能进行术前术后的MR随访对比是最理想的。

其次，对于合并EIC成分肿瘤的处理：EIC是指同时存在的导管EIC成分≥25%原发瘤块，而且，肉眼正常的肿瘤周围组织连续切片、导管EIC明显超出了肿瘤浸润的边缘。有无EIC组织学特征，保留乳房手术后5年乳腺复发率分别为20%和7%［23］。因此普遍认为对 EIC阳性肿瘤，欲使乳腺复发降至最低水平，广泛的切除以获得切缘癌阴性是必要的（瘤床追加放疗也是一种补救的手段）。在重复切除时，切缘癌仍阳性，则必须行乳房切除治疗。可见，如发现肿瘤合并EIC组织学特征时，不建议行RFA治疗。

6.3 术中操作

（1）设备选择：Hung等[24]将20例乳腺癌患者分为 2组，前10例使用 LeVeen针，后10例使用Cool-tip针；术前进行前哨淋巴结活检，对比结果显示：操作过程方面，后者烧灼时间较短；在并发症方面，二者均无明显皮肤灼伤，后者引起的皮肤组织破坏较轻，但均无统计学差异。最后作者认为：2种设备在早期乳腺癌治疗的可行性、有效性方面没有明显差异，但Cool-tip针更便于展开、自动化消融、烧灼时间短，因此更有优势。

（2）细胞死亡在温度达到45℃～50℃即可发生，而既往研究过程多数消融设备设定温度达到95℃，且多数持续15min。在操作过程中，为避免组织炭化影响热传导，干扰消融，多数逐渐升温且分为两个阶段消融。例如多数为10W持续2min，然后升高5W/min，到达目标温度后持续15min。

6.4 术后RFA效果评估

（1）影像学评估：目前没有可以被作为金标准的辅助影像学检查手段，MR对于多灶性以及多中心的病变比较敏感，但对于良恶性的区分没有明显优势。但有些研究表明：对于术前术后病变对于RF的治疗反应如何方面，MR有明显优势[7]。（2）Noguchi认为RFA后的麦默通切除对于肿瘤切缘的判断欠准确，Klimberg等[25]提出的乳腺癌RFA后的区段切除新技术不失为一种衔接RFA的好的外科手术方法。（3）建议在RFA同时进行肿瘤中心位置的标记，便于随访及对比。

7 小结

目前常见的微创治疗研究不在少数，但离临床广泛应用还有一定的距离，其主要问题在于：（1）无法准确判断肿瘤治疗范围大小；（2）如何保证肿瘤细胞的100%死亡；（3）如何进行后续的局部病变情况随访；（4）远期预后效果。总的来说：如何保证局部病变控制及生存率与传统的外科保乳手术相媲美成为最关键的问题。RFA创伤小、操作性强、治疗时间短，并发症少，可重复性强，因此使其在诸多微创治疗手段中备受关注，成为研究热点，从现有研究看来，RFA是一种较为安全有效的微创治疗手段，但应用过程中有许多问题等待我们进一步研究解决：例如如何把握适应证、消融设备的选择、术前术后评估手段的选择以及如何评估消融后肿瘤的坏死情况等。最重要的是，RFA能否达到与保乳手术相同的预后有待进一步研究探讨。

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R737.9

A

1001-0025（2011）05-0302-04

10.3969/j.issn.1001-0025.2011.05.014

* 本文通讯作者。

赵 瑾（1985-），女，住院医师，医学博士。

2011-07-25

2011-09-05