可致药源性骨折的药物

赵 强，张志忠

(陕西省汉中市中心医院，陕西 汉中 723000)

骨质疏松是老年人骨折最主要的原因。但部分骨折患者并非由钙、维生素D缺乏或疾病引起，而是药物因素引起，即药源性骨折。现将部分使用后可能导致骨折的药物综述如下，供临床医生用药时参考。

1 糖皮质激素类药物

代表药物有泼尼松、地塞米松、甲泼尼龙等。骨质疏松、脱钙、病理性骨折是大剂量或长期应用糖皮质激素类药物的主要副作用之一[1]。当需要大剂量或长时间使用该类药物时，应同时给予钙剂、维生素D，并充分补充营养。

2 噻唑烷二酮类药物

该类药物为胰岛素增敏剂，包括罗格列酮、吡格列酮等。瑞士Christoph Meier博士带领的研究小组对长期应用罗格列酮和吡格列酮的患者发生骨折的情况进行了研究，结论为长期应用噻唑烷二酮类药物可能增加骨折尤其是坐骨骨折和腕骨骨折的风险，骨折的发生与患者的年龄和性别没有相关性，但随着噻唑烷二酮类药物剂量的增加而增加。有学者对2000—2008年间苏格兰所有因骨折住院的患者进行分析发现，曾服用噻唑烷二酮类药物的患者，不论男女，其髋骨骨折和远端骨折的发生率均升高，两种不同的药物(罗格列酮与吡格列酮)之间未见风险差异，并且提示糖尿病患者中约17%的骨折可归因于此类药物。国家食品药品监督管理局鉴于国外的研究报道，也于2009年4月2日发布《关于修订国内盐酸吡格列酮制剂说明书的通知》，在修订后的说明书“药品不良反应”项下增加了其关于骨折风险的警示[2]。

3 胃酸抑制剂

包括质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂，前者有奥美拉唑(洛赛克)、埃索美拉唑(耐信)、兰索拉唑等，后者有法莫替丁、西咪替丁、雷尼替丁等。此类药物用量很大，主要用于胃溃疡和胃食管反流病的患者，但溃疡病使用时间短，而胃食管反流病则使用时间长，症状轻者可间断使用，严重者则需终身服用。英国的一项研究发现，服用胃酸抑制剂的50岁以上患者，当服药时间超过1年时，发生骨折的率会明显升高，其中使用质子泵抑制剂的患者比不使用者发生骨折的危险增加44%，而且使用时间越长，危险性越高;当增大药物剂量时，服用超过1年的患者比不使用者的骨折危险增加2.5倍;使用H2受体拮抗剂的患者，同样可以导致骨折的发生，但几率要小一些。此类药物引起骨折的原因可能与钙离子的吸收有关。钙离子的吸收与周围环境的pH相关，pH越低，钙离子越易吸收。胃酸抑制剂抑制胃酸的生成，同时会妨碍骨骼的主要构成元素钙的吸收，进而导致骨骼结构脆弱。长期服用抑酸剂，有可能导致骨质疏松的发生，因此容易发生骨折。美国食品药物管理局(FDA)基于对国际上多项流行病学的调查分析，正在对质子泵抑制剂的标签和说明书进行修订，在其中加入了该类产品可能引起髋、腕、脊柱等部位骨折的警示[3]。

此类药物主要用于抗焦虑、抗惊厥及镇静催眠，常用的有地西泮、硝西泮、阿普唑仑等。一项台湾的病例对照研究发现，与未使用苯二氮类药物相比，使用苯二氮类药物与老年患者髋骨骨折显著相关;研究还显示，暴露的首个月，用药剂量每日超过3.0 mg地西泮，或使用短效苯二氮类药物时，发生髋骨骨折的风险更高。因此，老年人使用苯二氮类药物会增加髋骨骨折风险，即使剂量适当，短效药物或短期暴露也一样[4]。

5 抗精神病药物

奥氮平、利培酮、氟哌啶醇等属于该类药物。罗马Catholic大学Rosa Liperoti博士等对居住在疗养所并发生股骨骨折的1 787例老年人和5 606例无骨折对照的病例对照研究中，在控制了其他因素的干扰后，认为常规和非典型抗精神病药物治疗可增加住在养老机构的老年人的股骨骨折风险[5]。

6 维生素A

瑞典的一项研究提出，血液中含有高浓度维生素A的40多岁和50多岁男性，在他们老年时期发生骨折的概率要比那些血液中维生素A含量低的同龄人高得多。Karlmichaelsson博士和同事检查了2 322名年龄在49～51岁的男性，并跟踪30年，发现开始时血液中含有高浓度维生素A的男性发生骨折的概率是那些血液中维生素A含量处于平均值的男性的1.6倍;那些含有高浓度维生素A的男性髓部受伤的概率是那些低浓度的2.5倍。一些药物工具书中亦有维生素A过多会引起骨痛、骨折的提示[1]。

7 抗癫痫药

服用抗癫痫药如苯妥英钠[1]、苯巴比妥、卡马西平等，会降低骨密度以及增加由此引发的骨折风险。长期服用抗癫痫药的患者，可见其骨代谢异常，包括低钙血症、低磷酸盐血症、维生素D3活性代谢的血浆水平降低以及甲状旁腺功能亢进，骨更新加速。建议长期服用抗癫痫药的患者应接受安全、充分的日晒，进行负重运动并避免吸烟、饮酒等可能降低骨密度的危险因素，适量补充维生素D3和钙剂，定期监测骨密度[6]。

8 抗抑郁药

2007年公开发表的一项队列研究显示，使用5-羟色胺再摄取抑制剂类抗抑郁药超过5年的50岁以上患者，脆性骨折的风险升高2倍;另外两项研究发现，使用5-羟色胺再摄取抑制剂与骨密度降低有关联。因这些研究提示了相似的风险信号，欧洲药品管理局要求上市药品许可持有者对已有的证据开展进一步调查，包括临床研究数据、上市后自发报告和文献报道。依据这些调查和新的文献报道，欧州药品管理局下属的人用药品委员会药物警戒工作组对5-羟色胺再摄取抑制剂和三环类抗抑郁药的骨折风险进行了评估。评估发现，抗抑郁药可能导致骨折的风险升高，因此欧州药品管理局建议修订该类药品说明书。该建议适用于三环类抗抑郁药(阿米替林、氯米帕明、度硫平、丙米嗪、洛非帕明、去甲替林)和5-羟色胺再摄取抑制剂类抗抑郁药(西酞普兰、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林)[7]。

9 促性腺素释放素(GnRH)激动剂

此类药物通过对垂体的双相作用，阻断睾酮的合成与分泌，从而达到与睾丸切除相当的效果，故可用于激素依赖性前列腺癌的治疗，此疗法又称之为雄激素阻断疗法。常用药物包括Lupron(醋酸亮丙瑞林)、Zoladex(诺雷德、戈舍瑞林)、Viadur(醋酸戈舍瑞林)、Vantas(组氨瑞林)、Eligard(醋酸亮丙瑞林)和Synarel(那法瑞林)等。美国德州大学的研究人员发现，与未采用雄激素阻断治疗的前列腺癌症患者相比，服用抑制激素类药物的患者全身所有部位的骨折风险显著增加;骨折风险与诊断后1年内所用促性腺素释放素(GnRH)激动剂次数呈正相关，接受4次或4次以上治疗的男性因为骨折需要住院的可能性比不使用者至少大51%;对于发现较早的癌症患者，治疗的危险可能超过了药物的疗效[1]。医生对患者使用该疗法时，应考虑使用抗骨质疏松症药物。

10 肝素

长期使用肝素可致骨质疏松和自发性骨折[8]，可能是由于肝素促使骨胶原溶解或某种酶受抑制而引起。预防的关健在于严格控制剂量，避免长期大剂量，应分阶段使用。

11 双膦酸盐类药物

包括阿仑膦酸钠(福善美)、伊班膦酸钠、唑来膦酸等药物，能减慢骨骼新陈代谢的速度，可治疗骨质疏松症。但纽约长老会医院、康奈尔大学威尔医学院和特别外科手术医院副主任迪安·洛瑞奇(Dean G.Lorich)医生和同事们在《矫形外科月刊》(Journal of Orthopaedic Trauma)发表的一篇文章中提到，20例患者出现了“罕见骨折”，其中19例服用造骨药物福善美(Fosamax)的平均时间达到了6.9年[9]。《骨头接合手术月刊》(the Journal of Bone and Joint Surgery)发布了一份新加坡报告，其中提到9例长期服用福善美的患者出现了非外伤性骨折[9]。医学杂志《骨骼》报道了一项由美国礼来公司(Eli Lilly)资助的研究，研究人员在66名参与试验的妇女中发现，福善美的使用与骨骼的损伤累积存在着一定关联[9]。因此，长期服用造骨药物者应监控骨骼新陈代谢情况，发生骨折时要告知医生自己的长期服药史，切勿滥用双膦酸盐类药物。

[1]陈新谦，金有豫，汤 光.新编药物学[M].第16版，北京:人民卫生出版社，2007:623，219-220，684-685，573-574.

[2]国家食品药品监督管理局.关于修订国内盐酸吡格列酮制剂说明书的通知[EB/OL].2009-04-02.http:∥www.sfda.gov.cn/WS01/CL0055/37317.html.

[3]佚 名.FDA警告质子泵抑制剂可能引起骨折风险[N].中国医药报，2010-08-10.

[4]Chang CM，Wu EC，Chang IS，et al.Benzodiazepine and risk of hip fractures in older people:a nested case-control study in Taiwan[J].AM J Ggeriatr Psychiatry，2008，16(8):686-692.

[5]医业网.非典型抗精神病药物可增加老年人的股骨骨折风险[EB/OL].2007-7-31.http:∥ www.emedchina.net/TECHNOLOGY/view.aspx？id=72491＆lanmuID=1109.

[7]广东省药品不良反应检监测中心.欧盟评估抗抑郁药引起的骨折风险[EB/OL].http:∥www.gdadr.gov.cn/more.asp？classid=27.

[8]Shahinian VB，Kuo YF，Freeman JL，et al.Risk of fracture after androgen deprivation for prostate cancer[J].N Engl J Med，2005，352(5):154-164.

[9]佚 名.治疗骨质疏松药物反让人更易骨折[J].基础医学与临床，2008，28(11):1 133.