梅尼埃病的遗传学研究进展

张婷 戴春富

·综述·

梅尼埃病的遗传学研究进展

张婷 戴春富

梅尼埃病(Meniere’s Disease, MD)是一种特发性内耳慢性疾病，病因复杂，目前尚无定论。随着遗传学及基因技术的发展，遗传因素在梅尼埃病发病中的作用研究受到越来越多的重视。本文结合近年来国内外文献，对梅尼埃病的遗传学特征及相关基因的研究作一综述。

梅尼埃病(Meniere’s disease，MD)是耳科的一种常见病，以膜迷路积水为基本病理基础，临床特征为间歇发作性眩晕、波动性耳聋、耳鸣和耳胀满感。目前病因及发病机制未明。人类基因组计划的实施以及基因技术的发展，MD遗传学的研究认为是打开其病因及发生与发展秘密大门的钥匙。MD与遗传因素的相关性得到许多学者的认同，Morrison[1]认为MD可能是一个或多个基因与环境因素共同作用而导致的多因素疾病。

1 遗传特征

MD尤其是家族性MD的某些发病特征显示与遗传因素的相关性。Watanabe[2]综合分析了有关MD发病率的报告，指出英国发病率约为1/1 000，瑞士为1/2 000，日本为35/10万。Havia等[3]通过问卷调查得出芬兰南部的发病率高达0.51%，远高于之前的报道。MD的人种分布有差异，已得到公认。高加索人的发病率高于其他人种，大约为1/1 000～2/1 000，在乌干达黑人和西印第安黑人中罕见。不同年龄组的发病率也不同，发病高峰在50～60岁。MD患者5%-15%患者有家族遗传史[4],其中涉及一级亲属的为5.4%。不同地区的调查都证明了MD的阳性遗传史[5]。Morrison等[6]通过对46个家族性MD患者及其家族的分析表明，家族性MD为常染色体显性遗传，女性发病率高于男性，为1.2∶1；发病年龄比散发性MD提前至40～50岁，出现明显的遗传早现现象。他还指出MD有母系遗传的可能性。

2 染色体基因定位

Klar等[7]对3个有常染色体显性遗传的家族性MD患者及其家族进行了基因连锁分析，发现MD基因定位在12p12区。这段463 kb的区域包含了PIK3C2G基因，此基因参与细胞增殖、细胞迁移、细胞存活等过程的调控，但其与MD的关系还需进一步研究。

3 MD与人类组织相容性白细胞抗原基因

人类组织相容性白细胞抗原(human leucocyte antigen, HLA)基因位于常染色体6p21.3，为200个以上基因位点组成的基因复合体，是目前已知基因中多态性最高的基因复合体。HLA的主要功能是参与自我识别，调节免疫反应和对异体移植的排斥作用。大量研究发现，自身免疫性疾病与HLAⅡ类基因有关，而免疫因素在MD发病过程中起着重要作用，故许多学者展开了HLA与MD关系的研究。Bernstein等[8]对32例患者通过微量细胞毒性实验进行HLAⅠ、Ⅱ类基因-A、-B、-C、-DR和-DQ分型，通过Southern印迹和聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP) 分析研究与补体有关的HLAⅢ类基因C4A和C4B的多态性。发现DR2与MD有明显的负相关关系，认为DR2可能是MD的保护基因。同时发现有的MD患者，特别是处于发作期的患者携带HLA的一个扩展单体型：DQw2-DR3-C4BSf-C4A0-G11: 15-Bf: 0.4-C2a-HSP70: 7.5-TNFa5-B8-Cw7-A1,并认为这个扩展单体型有可能用来作为MD发作期的标志。Koo 等[9]将HLA - DRB1基因分型，并用ELISA测定了MD患者的抗Ⅱ型胶原抗体，发现在该抗体阳性组患者中 HLA - DRB1- 0405序列增加；而在抗体阴性组中 HLA - DRB1 - 1201增加，DRB1 - 13 降低。认为不同的HLA-DR等位基因表现为易感或保护，与Ⅱ型胶原的自身免疫情况有关。Lopez-Escamez等[10]将80例MD患者的HLA-DRB1和HLA-DQB1基因做特定扩增并进行基因分型，发现和对照组相比等位基因HLA-DRB1＊1101可能和MD相关[OR = 3.65 (95%可信区间, 1.5～9.1),P=0.029]，没有发现HLA-DQB1＊基因有显著性差异。 作者认为由于HLA-DRB1是呈递抗原的MHCⅡ类分子编码基因，确定其与MD易感性的关系有利于免疫抑制剂治疗MD患者中发现的免疫病理改变。最近，Rawal等[11]报道了两例双侧MD患者是HLA-B27基因携带者。HLA-B27与多种非器官特异性自身免疫病相关，在此两例患者血清中也检测到破坏内耳结构的自身抗体。故作者认为自身免疫应答在MD的发展中可能起到一定作用。

4 MD与群体凝血因子C同源物基因

群体凝血因子C同源物(coagulation factor C homology, COCH)基因位于常染色体14q12-13，是人类发现的第1个伴前庭功能障碍的常染色体显性遗传非综合征性耳聋基因。COCH基因编码cochlin蛋白，功能尚不完全清楚。可能是一种分泌蛋白，与内耳细胞外基质中大量的胶原纤维发生作用。在耳蜗、前庭中可检测到COCH基因的高表达，但脑组织、脊髓、淋巴结、椎间盘、脾脏、肺和骨骼肌未见高表达。它的突变可导致第9个常染色体显性遗传性非综合征感音神经性聋疾病( the 9thof non -syndromic autosomal dominant sensorineural deafness, DFNA9)的发生。DFNA9是目前发现唯一伴有前庭症状的常染色体显性遗传非综合征性耳聋，同时可表现为典型的MD表型。因此Fransen 等学者认为COCH基因可能是MD的致病基因之一[12]；然而COCH基因是否为MD的致病基因尚有争议。Morrison等[6]为了探讨 COCH基因突变与MD的相关性，对26个有MD遗传病史的家系中，52个个体 (每个家系中选 1个发病个体，1个未发病个体)的COCH基因12个外显子进行PCR扩增，单链构象多态性分析和基因测序分析，未发现 COCH基因突变。作者认为COCH基因不是MD的致病基因。Usami等[13]对 20 例散发的MD患者进行了 COCH基因12个外显子序列分析，未发现 COCH 基因突变，认为COCH基因突变可能不是MD，尤其不是散发MD的主要致病原因。Sanchez等[14]提取了30例梅尼埃病患者的DNA，将COCH基因第4、5外显子进行PCR扩增并做序列分析，未发现核酸序列改变。国内也有学者做了类似研究，也未检测到突变[15]。

5 其他基因

5.1 水通道蛋白(aquaporins, AQP) AQP位于常染色体7p14,是一组与水通透有关的细胞膜转运蛋白，是水转运的特异性通道。到目前为止已确定了10种家族成员，即AQP0～9。目前发现AQP1-5，7，9分别在内耳不同组织中表达，在内耳的表达多集中在与内淋巴关系密切的部位，表明AQP对调节内耳液体、维持正常听觉平衡功能起着至关重要的作用。Mhatre等[16]对12例MD患者AQP2基因的全部4个外显子及内外显子连接区域的基因序列进行了测序分析，未发现基因突变。作者认为AQP2在水转运中的作用以及在耳蜗的表达方式均表明其在内耳液体平衡方面起着重要作用，然而在MD病因方面的作用尚不清楚。

5.2 钾离子通道基因 KCNE基因编码的蛋白产物构成电压门控钾离子通道的β亚单位，与相应的钾离子通道的α亚单位相互作用形成稳定具有特定功能完整的钾离子通道。KCNE钾离子通道存在于许多器官如心脏、肾脏、小肠上皮中，对离子和水的转运起着重要作用。KCNE1通道在内耳血管纹和内淋巴囊中有表达，提示对内耳内环境稳态维持有重要作用，在MD的发生上可能起作用。日本学者Doi等[17]对63例MD患者利用单核苷酸多态性分析，对KCNE1 和KCNE3基因所有编码区测序，发现与对照组相比有显著差异，认为这两个基因是散发性MD的易感基因。但Campbell等[18]对此持不同意见，他们对180例高加索人群的MD患者与对照组KCNE1和KCNE3进行多态性检测和基因筛查，未发现显著差异。他们认为，这两个完全不同的结果提示这两个基因与MD的关系不能确定，MD与钾离子通道基因还需进一步的研究。

5.3 热休克蛋白基因 应激被认为是MD发病的一个重要因素。Horner等[19]测定了MD患者体内激素含量，发现30%患者有高催乳素血症，内啡肽的水平也有升高，证实了应激在MD患者中的作用。热休克蛋白是机体对不同应激，如自由基、毒素等产生应答时在细胞内表达的保护性蛋白质，不同的类型有不同的功能。热休克蛋白70是一种分子伴侣，在应激状态下帮助细胞存活，其编码基因位于6号染色体短臂上编码HLAⅢ类基因的区域。Kawaguchi等[20]对49例MD患者的DNA进行检测，HSPA1A基因的两个位点发现单核苷酸多态性， SNP190 G/C与对照组差异显著(Plt;0.000 1)，说明这可能是MD发病的原因之一。

5.4 其他 还有一些对于单独基因的研究如Vrabec等[21]发现HCFCI(host cell factor C1)基因SNP在MD患者中显著增高，但还不清楚确切作用，提示疾病发展有可能和HCFCI与单纯疱疹病毒VP16的相互作用有关。

MD的遗传学研究，尤其是基因研究，随着基因技术的提高逐渐成为研究热点并取得了一定的成果，为揭示MD的发生、发展提供了依据。但现在仍然缺乏足够的证据明确发病基因，有待更加广泛而深入的研究。近年来许多研究表明MD与精神障碍，如焦虑、抑郁等有密切关系[21-23]。通过对精神障碍基因及本文述及病因的进一步研究，将有助于早日解开MD的病因之谜，并为临床治疗带来新的希望。

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2010-09-30)

(本文编辑 杨美琴)

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