中枢性性早熟患儿5种骨龄测定方法的比较研究

白万晶, 宁刚, 曲海波, 吴康敏, 向承发

中枢性性早熟(central p recocious puberty,CPP)又称GnRH依赖性性早熟,是由于下丘脑-垂体-性腺轴功能提前发动、功能亢进所致,可能导致骨骼成熟加速,骨骺提前融合,最终身材矮小;患儿除有性发育年龄以前出现第二性征以外,还有卵巢和睾丸的发育,性发育的过程和正常青少年青春期发育的顺序相同[1]。骨龄测定对性早熟的诊断有重要价值,国际上通用的骨龄测定方法为TW 2法[2],同时又衍生出3种标准:TW 2-CHN(中国人标准)、TW 2-JP(日本人标准)、TW 2(英国人标准),近年来又出现了TW 3法[3]。中国部分地区应用国内学者根据中国儿童青少年生长发育特点制定的《中国人骨发育评价标准-CHN法》[4]。上述5种方法均通过对腕骨和掌指骨成熟度进行评估,本研究通过诊断性试验,比较各种方法对CPP的诊断价值,并尝试确定正常值临界点。

1 资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 病例组 2006-03/2009-05四川大学华西二院确诊的CPP患儿61例,年龄 1.7～11.2(7.92±1.96)岁 ,身高87.5～ 149.5(130.46±12.57)cm,体质量14～43(29.03±6.77)kg。其中女57例,年龄1.7～10.4(7.92±1.75)岁;男 4例,年龄 1.9～11.2(7.95±4.37)岁。

1.1.2 对照组 基本对照组61例,特殊对照组6例;年龄2.4～11.7(8.22±1.87)岁,身高 83～157(124.16±13.43)cm,体质量12～52(29.94±7.07)kg。其中女63例,2.5～11.7(8.13±1.87)岁;男4例,2.4～11.2(7.95±4.16)岁。

1.2 诊断标准 根据中华儿科学会内分泌学组制订的中枢性性早熟诊治指南[5],诊断标准如下:(1)第二性征提前出现:女童8岁以前出现乳房发育(Tanner分期不低于 B2),阴毛、腋毛生长,和(或)出现初潮;男孩9岁以前出现睾丸、喉结发育,阴毛、腋毛生长;(2)血清促性腺激素水平升高达青春期水平,包括黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)的升高:用免疫化学发光法测定,LH峰值>5.0 IU/L、LH峰/FSH峰>0.6;(3)性腺增大:女童在超声下查见卵巢容积>1 m L,并可见多个直径>4 mm的卵泡;男孩睾丸容积≥4 m L,并随病程延长呈进行性增大;(4)线性生长加速;(5)骨龄超过年龄1岁或1岁以上。其中(1)(2)(3)条最重要且必须具备。

1.3 纳入标准 病例组纳入标准为符合CPP诊断金标准;对照组由两部分组成:(1)基本对照组:同期与病例组患儿配对的正常受检者,与相应的病例组性别相同,年龄差别≤±0.5岁,身高、体质量位于第25～75百分位,血清LH值≤5.0 IU/L;(2)特殊对照组:女童8岁以后、男孩9岁以后出现第二性征者;血清 LH 值>5.0 IU/L;性腺增大:女童在超声下查见卵巢容积>1 m L,并可见多个直径>4mm的卵泡;男孩睾丸容积≥4m L。

1.4 病例组排除标准 (1)促性腺激素与性激素分泌异常的疾病,如畸胎瘤、绒毛膜上皮肿瘤、卵巢肿瘤、乳腺肿瘤、睾丸肿瘤、肾上腺占位、M cCune-A lbright综合征、家族性高睾酮血症,通过实验室检查和影像学确诊;(2)外源性性激素摄入史(食物、药物、美容用品等);(3)手腕部骨骼畸形或骨龄X线片质量不佳,不能用于诊断者。

1.5 确定样本含量 设预期敏感度≥85%,预期特异度≥90%,用公式[6]计算得到病例组至少48例,对照组至少34例。本实验病例组61例,对照组67例(基本对照组61例,特殊对照组6例),样本含量共128例。

1.6 骨龄测定方法 所有患儿均拍摄左手腕部后前位X线片1张,方法如下:(1)投照体位:左掌轻压暗盒,中指与前臂在同一轴线上,手腕及前臂在同一平面;拇指与食指呈 30°,第2～5指稍分开;(2)焦-片距:76～85 cm;(3)中心线;第3掌骨头;(4)投照范围:包含完整的手腕、手掌及手指,向远端至指尖,向近端至尺桡骨远端3～4cm;(5)性腺保护:将铅衣从床沿拉到受照者膝关节以上;(6)拍摄条件:管电压45～50 kV,管电流300mA,曝光时间20～30ms[7]。

1.7 研究方法 保留128张骨龄X线片片号,去除其他识别信息,并随意混合,由两名有经验的放射科医师独立阅片(盲法读片),采用CHN法骨龄系统[3](由桡骨远端,第 1、3、5掌指骨,头状骨及钩骨共14个骨骺核组成)、TW 2法尺、桡骨及短骨(Radius U lna and Short bones,RUS)骨龄系统[2](由尺、桡骨远端,第 1、3、5掌指骨共 13个骨骺核组成)、TW 3法RUS骨龄系统[8](由尺、桡骨远端,第1、3、5掌指骨共13个骨骺核组成)评判每个骨骺核的发育级别(分8～9期),如有评级不一致者两人讨论后重新定级,使每个骨骺核的发育级别评定尽可能与标准一致。将15块骨骺核的发育级别录入“骨龄测定软件诊断系统”[9],得到各种方法的骨龄得分和骨龄测定值,其中 TW 3法的骨龄测定值是由TW 2原法(英国人标准)的得分值经查表得到。

将两名医师各自按TW 2法RUS骨龄系统测得的13块骨骺核的发育级别录入“骨龄测定软件诊断系统”,分别得到TW 2-CHN的骨龄测定值,再把骨龄与年龄的差值分为<1.0岁、≥1.0岁、≥1.5岁、≥2.0岁、≥2.5岁 5个组,分别计算其频数,用SPSS 13.0计算出Kappa值及其标准误。

1.8 统计学方法 将5种方法测得的两组骨龄与年龄的差值作为变量,用统计软件SPSS13.0作受试者工作特征(receiver operaty characteristic,ROC)分析,计算ROC曲线下面积(A rea Under the Curve,AUC)、标准误和95%可信区间。用 Z检验[10]比较5种方法两两之间ROC曲线下面积。在五条曲线中,选择敏感度、特异度都较高的点作为诊断正常值临界点。

2 结果

2.1 两名医师盲法评价结果的一致性检验 见表1。

表1 两名医师盲法评价结果的一致性检验

表1说明,两名医师骨龄检查的一致性较高。

2.2 5种骨龄测定方法的ROC分析 见表2。

表2 5种骨龄测定方法的 ROC分析

图1 5种骨龄测定方法的 ROC曲线

表2及图1结果提示五条ROC曲线两两之间AUC差异无统计学意义。

2.3 正常值临界点 见表3。

表3 5种骨龄测定方法的正常值临界点

表3结果显示,对于骨龄与年龄的差值,CHN中差值≥1.25岁、TW 2-CHN中差值≥1.25岁、TW 2-JP中差值≥0.65岁、TW 2中差值≥1.15岁、TW 3中差值≥0.25岁,敏感度、特异度都较高,且漏诊数与误诊数之和最小。

3 讨论

CPP分为特发性性早熟(idiopathic precocious puberty,IPP)和继发性性早熟两类;IPP无器质性病变,女童多见,约占CPP的 80%～90%[11];继发性性早熟由中枢神经系统器质性病变引起下丘脑-垂体-性腺轴提前发动、功能亢进所致,以颅内肿瘤多见,男孩CPP中50%以上为此类型[11]。中枢性性早熟患儿的男女比例为1∶3～23[11],本组男4例,女57例,比例为1∶14.25。

本组61例CPP患儿中,仅2例为继发性性早熟,其中1例为视交叉及下丘脑胶质瘤,女童,7.9岁,TW 2-CHN法骨龄超过年龄1.8岁;另1例为下丘脑错构瘤,女童,1.7岁,TW 2-CHN法骨龄超过年龄3.7岁;可能是中枢病变的刺激使GnRH的释放不受正常反馈机制的抑制,加速了骨骼的成熟[1]。另有12例CPP患儿TW 2-CHN法骨龄超过年龄3岁以上,未发现器质性病变,但 LH峰值很高,最高者达74.7 IU/L,可能是过高的LH刺激加速了骨骼成熟。

骨龄指儿童骨骼发育水平同骨发育标准比较而求得的发育年龄,是一种生物学年龄,对评价儿童的生长发育、疾病诊断、临床治疗都有重要意义[12]。TW 2法原样本来自1950/1972英国中、上层家庭,包括RUS系统(13骨)、C系统(7骨)、T系统(20骨)[3]。20多年后,为适应时代、人群的改变,采用了新的生长资料,并废除 T系统,称其为 TW 3法[3]。但TW 2法、TW 3法都是为欧洲和北美地区儿童制定的标准;就骨发育本身而言,受遗传、种族、地理环境等多方面影响[13],因此世界许多国家和地区利用TW 2骨发育评分系统,制订了本地人群的骨龄评定标准[3],形成了TW 2-CHN(叶氏骨龄评分法)[3]、TW 2-JP[14]等,而 CHN法是国家体委在TW 2法的基础上制订的[4]。

ROC曲线分析源于信号探测理论,已成为临床科研文献中应用最广泛的统计方法,是国际公认的比较、评价2种或2种以上影像诊断方法效能差异性的客观指标[15]。AUC≤0.7表示诊断价值较低;0.70.9表示诊断价值较高[10]。本研究中5条AUC均大于0.9,说明该5种方法对CPP均有较高的诊断价值,TW 2-CHN曲线下面积最大,诊断价值最高,证实了TW 2中国标准是适用于中国儿童的骨龄评分法,是TW系列的中国版[3]。由此建议,对中国儿童进行骨龄测评时,最好使用TW 2-CHN(中国人标准),不要照搬TW 2原法(英国人标准)。

本研究中,对于每一种方法的骨龄与年龄差值的工作临界点,其敏感度和特异度有所不同,敏感度最高的是TW2、TW 2-JP和 TW 3(93.4%),但该3种方法的特异度偏低,最低为TW 3(79.1%);特异度最高的是TW2-CHN,骨龄差值的敏感度为88.1%。

本组中有3例TW 2-CHN法骨龄与年龄差值小于1岁(分别为0.8岁、0.8岁、0.6岁),是因为该3例患儿发现乳房发育的时间分别为1个月、1～2个月、2～3个月,病程短,因此骨龄提前不明显。骨龄提前说明性激素水平增高已有一段时间,而病程短或发育慢的患儿可能骨龄提前不明显[5]。女性患儿的青春期线性生长加速一般在乳房发育开始后半年到一年[5]。因此,骨龄是诊断CPP最常用的辅助检查手段之一,必须结合促性腺激素水平,并结合临床、超声检查、病程及追踪观察。

5种骨龄测定方法对于CP患儿的价值均较高;而TW 2法中国人标准(TW 2-CHN)对中国儿童的诊断价值最高。TW 2-CHN中骨龄与年龄的差值≥1.25岁点敏感性和特异性均较高,漏诊与误诊之和最小,可以作为判断CP的正常值临界点。

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