英美国家药品不良反应数据库依申请公开制度的研究

张倩 陈永法

（中国药科大学国际医药商学院，江苏 南京210009）

英美国家药品不良反应数据库依申请公开制度的研究

张倩 陈永法

（中国药科大学国际医药商学院，江苏 南京210009）

在介绍英美国家药品不良反应数据库依申请公开制度的基础上，结合我国药品不良反应数据库公开制度实施的现状，提出应对我国的药品不良反应数据表格进行修订，将英国的数据分类和美国的保密遮掩技术相结合建立适应我国药品不良反应数据库依申请公开制度。

药品不良反应数据库；依申请公开；数据分类；保密遮掩

2010年1月，我国食品药品监督管理局（SFDA）制定并实施了《国家食品药品监督管理局政府信息公开工作办法》（以下简称《办法》），《办法》中明确规定药品不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR）监测信息属于主动公开范畴[1]。ADR监测信息是指政府部门在日常ADR监测过程中制作或获取的，以一定形式记录、保存的信息，既包括原始监测信息如ADR报告数据库，也包括加工处理后的二次信息如统计信息。现阶段我国主动公开的信息多为后者，即统计性质的二次信息，如《不良反应信息通报》、《药物警戒》等，而对于ADR数据库则是采取严格管理，暂不对外公开，因此ADR数据库依申请公开在我国目前相对空白。但鉴于ADR数据库自身的潜在价值和国际上其他国家对于该资源充分挖掘利用的热潮，我国应该基于本国国情的同时，适当借鉴相关国外经验，对我国ADR数据库采取适当的依申请公开。

1 ADR数据库依申请公开制度概述

1.1 实行ADR数据库依申请公开制度的意义

目前通过临床发现或者是文献报道的少量不良反应病例报告，还很难判断某ADR是否与该药品有确定的因果关系，然而更为科学可取的方法是通过对包含完整信息的一系列病例报告进行严格的流行病学研究评价，从而发现安全性信号，以用来进一步明确药品与不良事件的关系。鉴于此，对于医药学专家、药品生产企业的科研人员等，在进行学术研究时十分需要ADR数据库翔实的数据作为支撑。因此，根据申请人的资格，申请目的等适当的公开数据库，支持ADR研究，可有效地将事后ADR监测转化为事前ADR预测以及预警，还可指导临床用药，减少药品使用风险，大大提高ADR监测的工作效率与价值。

1.2 实行ADR数据依申请公开制度的紧迫性

随着电子信息的发展以及阳光政务的推行，公众对于政府信息的需求日益增长，而我国目前反馈的信息量相对于逐年递增的监测信息而言，还是十分有限的。特别是药品，作为一种特殊商品，随着药害事件频发，人们对其关注度也越来越高。鉴于世界各发达国家ADR数据库的依申请公开制度已经实施多年，不仅取得了良好的效果，而且使数据库对该国公众健康发挥了最大的潜能。因此建议我国药品监督管理部门应基于我国基本国情，仿效世界发达国家，建设多层次的药品安全监测信息服务体系。除充分考虑基层公众的安全用药需求，在最广大公众能够接触的媒介上加大药物警戒信息的披露力度外，还应开辟ADR数据库这一原始监测信息的依申请公开通道，支持不良反应的学术研究。

1.3 我国实行ADR数据库依申请公开制度的现状

ADR数据库的依申请公开是行政相对人根据自身的生活、生产以及科研的需要，向药品监管部门申请公开相应的信息。这类信息对特定或少量公民、法人或者其他组织的生产、生活、科研等活动具有特殊的影响，如果大范围的主动公开不仅会造成公开成本的大大增加，还有可能引起不必要的社会恐慌或者出现信息被非法利用的状况，但是坚决不公开又是忽略了特殊人群的真实需要。因此建议依据信息的内容与价值选择依申请公开方式。

但目前我国公众对于ADR还缺乏科学客观的认识，同时表格的设计本身与填写还存在诸多问题，这样就直接导致了我国ADR数据库的资源质量不高，数量不足。此外，监测信息的公开可能还会涉及侵犯患者和上报者的隐私，而我国目前尚未设立独立的法律来消除这些隐患。总体看来，我国的ADR监测信息公开还停留在主动公开一些统计性质信息的阶段，对于ADR数据库则是严格监管，暂不实行依申请公开。

2 英国ADR数据库依申请公开制度

2.1 英国ADR数据库依申请公开的现状

英国药品、保健品监管局 （Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA） 意识到黄卡数据库（yellow card）中的数据有很大的研究潜力，积极鼓励居住在英国的独立组织或机构基于研究兴趣来对数据库进行依申请使用，使这个累积的数据库对公众健康的效用发挥至最大化。因此MHRA建立了一个对数据库依申请公开的评价系统，由独立的数据库研究科学建议委员会（Independent Scientific Advisory Committee for MHRA database research，ISAC）裁定是否可以依据申请的特殊用途来选择性公开数据库。在数据公开的审评中，确定该申请已经得到MHRA的允许并且符合伦理道德和科学标准是首要前提，只有这样，对这些数据进行的调查研究才是合法的。同时，审评的过程中既要符合信息自由法案（FOIA）的信息自由要求，也要遵照数据保护法案（DPA）关于保护隐私性质数据的规定。

2.2 黄卡数据的类别及不同的公开方式与程序[2]

黄卡数据库的数据可以分为I类数据和Ⅱ类数据两大类，其中，I类数据是指根据信息自由法案和数据保护法案的要求都可以公开的数据，Ⅱ类数据则是属于FOIA豁免的内容，而且DPA也限制其公开。对于Ⅱ类数据的公开，在符合科学和伦理道德因素的同时，还要得到患者和呈报者的同意。

2.2.1 Ia类数据 Ia类数据是对同系列的原始ADR报告表经过变形加工进而整合形成的统计性质的信息，并且通过该信息无法辨识出病人或呈报者的身份。这些数据信息以药物分析手册（Drug Analysis Prints，DAPs）的形式被主动公开在MHRA网站上，因此这些数据的获得是自由和免费的[3]。诚然，DAPs所列出的统计信息可以很好地帮助确认各不良反应的因果关系，但是通过这些数据进行不同药品之间安全系数的比较进而确定某种药品的风险大小则是不科学的。因为凭借这些数据计算某种药品的ADR的发生率是不公平的，无论是作为分子的ADR数据库所收集的病例报告数还是作为分母的药品销售量都是不精确的，所以很多国家在主动公开这些统计信息的时候都会附带对这些数据的科学解释。

2.2.2 Ib类数据 Ib类数据是申请人可以依申请获得的更多的数据，这些数据包含了黄卡中可以借以辨识患者和呈报者身份的信息。这些数据可能包含病人分布的年龄组，病人性别，给药剂量，给药途径，持续治疗时间，怀疑药品信息以及对不良反应的描述，这些数据依照信息自由法案是应该公开的，但是这些数据的公开还要依赖于数据库中同类病例系列的数量，只有在所申请的符合条件的子数据库病例数目多于5个时才会获准依申请公开；而当少于5例时，为了保护患者和呈报者的身份等隐私，ISAC会在公开之前将该子数据库融合到邻近的相似的数据库中一并公开。MHRA对于公开Ib类数据是不收费的，除非是为了编辑与遮掩数据所耗费的时间超过24个工作小时，那么就要依照该机构的收费政策要求而收取相应费用。

2.2.3 Ⅱ类数据 病人和呈报者的详细信息以及可借以识别它们身份的信息称之为Ⅱ类数据。这些信息包括：呈报者对于患者特定细节的详细描述，病人的病史，给药的起止时间和不良反应发生时特定的检测数据以及表现。这些数据的公开会受到信息自由法案和数据保护法案的管制。

所有关于Ⅱ类数据的依申请公开都要交至ISAC审评，在特定的条件下，还需要伦理委员会的批准，如所申请的数据只有少数几个病例符合条件，这样就会有可能识别身份；或者是很大的子数据库；或者是申请获得黄卡的真实影像或副本。对于合法同时符合道德伦理的学术研究，申请者想要获得上报者与患者的直接联系方式，MHRA要在公开信息之前先与信息上报者取得联系，征求他们是否愿意帮助该申请人研究意见。适当的时候，上报者还要与患者取得联系，询问他们是否愿意接到来自于申请者的咨询电话，只有同时得到上述两者的同意，MHRA才会将他们的联系方式依申请进行公开。同时研究者要承诺采取一系列的保护措施来保护这些隐私数据的安全，并只将这些数据用于预定的研究。

2.3 隐私保护与数据保护

患者的个人基本信息对于评估以及获得随访信息至关重要，黄卡中应该至少包括患者的年龄，性别，体重以及姓名首字母。如果要确立药物使用中潜在的危险因素，人口统计数据分析则是十分重要的，而可以识别患者身份的信息并不必需。因此，2000年9月MHRA遵循DPA法案规定将病人信息识别（姓名、住院床位号等）一栏从黄卡上面删除而改为姓名的首字母，同时将出生日期改为年龄。之后，MHRA更新了黄卡数据库之前收集到的所有信息，除去了所有关于病人身份的信息，此外，MHRA也不会在未征得患者和上报者同意的情况下将任何可以推断出他们身份的信息释放出去。

从黄卡数据库调用的数据要遵循数据保护法案（DPA），任何可以借以辨别病人或者呈报者身份的信息在公开的时候都要以保密为基础，要遵循以下几点：

①主申请人要保证采取适当的安全保护措施，防止研究团队以外的任何人获得该数据信息；

②对于涉及病人隐私的个人信息不能在没有ISAC和患者及呈报者的同意下提供给第三方；

③为了数据的机密性，该研究只能由在表格上面签字的主申请人和辅助申请人亲自执行；

④如果该研究是将黄卡数据库和其他数据库进行联合使用，那么研究者有可能借助这些数据库联合推断出患者和呈报者的身份信息，因此如果用到黄卡和药品不良反应在线信息追踪（Adverse Drug ReactionsOn-line Information Tracking，ADROIT）数据库之外的数据库，一定要在申请时候说明；

⑤不得因为申请之外的用途将数据进行进一步的加工；

⑥这些数据不得提供给欧洲经济联盟以外的国家申请，除非这些国家有足够的水平来保护这些隐私数据。

2.4 数据申请人的责任

黄卡数据库依申请公开的申请人需要接受以下的标准条款：

①该研究方案具有很大的科学研究价值或者是对公众健康有重大的影响，其研究方法要在申请表格中进行阐述，因而可以在评价该申请时评估其科学价值与可行性；

②在研究过程中可能出现的任何关乎病人的潜在利益或者风险都要在提案中进行列举；

③对于该研究方案执行人的改变，计划和方法学的任何修改都要书面通知MHRA以获得准许；

④涉及该研究的所有相关学术性质，商业性质或者其他组织的协议都要告知MHRA；

⑤在研究评价的过程中如果发现有任何新的药物安全信号要及时告知MHRA；

⑥如果预料到该研究会获得专利或者具有商业开发价值，那么这些专利成果和商业开发价值MRHA有权优先获知并进行记录；

⑦MHRA鼓励出版发行那些通过对黄卡数据库中数据信息进行研究所取得的成果，并要求所有要在公众领域出版发行的研究成果都要在出版前至少四周将出版样本递交至MHRA，该机构会给主申请人就计划的出版物提供建议与评论，但是申请人并非必须采纳；

⑧如果申请被拒绝，申请人会被告知原因，申请人从接到拒绝通知的28天内有权进行上诉，并要以书面的形式告知ISAC的秘书处，面对上诉许可当局会任命专人进行文件审批，此审即为终审。如果28天内没有动静，就属于自动放弃其上诉权，申请人就要对资料进行修改以进行新的申请。

3 美国ADR数据库依申请公开制度

3.1 美国ADR监测信息公开的特点[4]

结合美国信息公开的特点，FDA在ADR监测信息公开的特点可总结如下：

①FDA网站日趋完善的查询功能，使美国公众在获得知情权的同时也普及了关于药物不良反应的知识，因此公众对不良反应的认识也逐渐的科学而客观，也同时大大减少了FDA依申请的工作量；

②鉴于美国集中报告的报告方式，所有病例报告直接由报告人上报到国家中心。因此FDA每天要直接处理很多的依申请案件，为了保证信息公开过程的公平性并提高工作效率，所以在信息公开过程中始终坚守整齐划一的程序；

③针对不良反应数据依申请的不同对象，对公开的范围和方式作了不同的规定，并分别制订了相应的公开程序。

3.2 美国的数据分类与相应的保密遮掩

在美国，根据ADR报告的来源，数据库资源可分为以下四类：①产品使用者自愿提交的报告，该类信息在经过个人信息保密遮掩，如删除一切可以确定递交人的身份的信息后可以获准依申请公开；②产品生产商提交的报告，该类信息经过以下保密方式处理之后可以对外公布，如删除患者和可能涉及的第三方（医师，医院或其他机构）的信息，掩盖姓名以及其他一切可以确认产品生产商，或者是商标名称的信息；③第三方提交的信息，比如医院或者是其他机构，该记录在公开的时候要掩盖可以确认患者和第三方身份的信息；④指在药监系统的调查之中获得的报告，这些报告的公开情况与递交至FDA的报告享有一样的待遇，否则不予公开。如果有人要申请记录的复印件，关于某个人或者是特定事故的，除附有呈报人的书面同意信外这样的申请将会被拒绝。

3.3 美国针对不同的申请者不同的公开方式

FDA将需要获取有关药品信息的人群分为药品消费者、受规制的制药工业以及其他政府机构三类，并且制定整齐划一的信息公开程序。

3.3.1 申请人是药品消费者 普通公众如果想要获得药品安全事件报告系统（Adverse Event Reporting System，AERS）的数据，可以从国家技术信息服务部购买光盘，每年的数据输入一张光盘。公开的内容仅限于：①人口统计学信息、行政信息以及最初图像报告号（如果有报告图像的话）；②案例报告的药品信息；③报告中的不良反应信息；④报告中病人的后果；⑤报告的来源信息。

3.3.2 申请人是受规制的制药工业 FDA通过MMP（MedWatch to manufacture program）项目，将 MedWatch收到的一些不良反应报告副本发放给生产者。如果持有生产执照的药厂想得到该厂生产的药品导致不良反应的报告副本，需要向FDA提交加入MMP项目的申请信。只要该药厂的产品通过了新药审评，便随时可以提交申请信。FDA批准后，会向该药厂发送注册完成信，此时该药厂的相关产品就自动成为MMP项目的组成部分，并在被批准之后在MMP列表中保留三年，报告也从被批准之日起开始发送。不过MMP项目给药厂转发的不良反应报告副本只有具备以下一定条件时才会被发送：

①该不良反应报告是关于一个新分子实体（NME），上市三年或少于三年的NME自动具备参与项目的资格；

②如报告者在选择是否同意将该报告递交给生产商时的选择为肯定，则该报告表格不做任何的遮掩就可以转交给厂商，即同意将呈报者的身份透露给厂商；

③Medwatch表格的B2部分（不良反应的结果）的选择结果，如果是严重后果，FDA在没有评价该报告之前就可以将其转交给厂商。

3.3.3 其他政府机构 药品安全办公室（office of drug safety，ODS）为国会、美国审计局、联邦调查局、司法部、疾病控制中心（Centers for Disease Control，CDC）等众多部门提供报告。ODS接受WHO-Uppsala监测中心（WHO-Uppsala Monitoring Center）的请求为其从AERS中调取案例报告。同时也按季度从AERS中提取数据提供给WHO-UMC。这些不良反应数据可被WHO的70多个成员国进行共享。ODS还应国际法规权力机构的请求提供药品安全信息，并与多个国家的法规权力机关签有保密协议，以保证公民的隐私权。

4 我国实行ADR数据库依申请公开的建议

我国应根据实际情况，借鉴国外经验，建立适合我国的ADR数据库依申请公开制度。首先可参考英美国家，修改我国的ADR表格，将我国表格中的患者姓名改为病人身份或是病人姓名的首字母，出生日期改为年龄，删除电话信息。这样在信息公开的过程中就不会泄露病人的隐私。只要上报者知道病人的详细信息，在使用数据过程中如有需要联系患者进行随访的，由上报者先取得联系。另外，在报告中增加一项供呈报人选择——是否愿意将报告的副本呈给该药品的生产者，这样有利于生产厂家及时获知自己药品的安全状况，便于及时改进，增强药品安全监测信息的交流，同时经过呈报人的许可后向厂家公开就不会牵涉侵犯呈报者的隐私，也利于信息的依申请公开。

此外，通过分析英美国家ADR数据库的依申请公开做法，我们国家在修改ADR表格的基础上可以效仿英国的数据分类将我国数据库中的信息进行分类，同时借鉴美国的保密遮掩方法与信息处理技术，以利于我国ADR数据库依申请公开工作中的个人隐私保护和数据保护，此后再根据申请者的用途选择公开的内容与方式。

[1]国家食品药品监督管理局.国家食品药品监督管理局政府信息公开工作办法 [EB/OL].2009-12-27.http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0467/44847.htm l.

[2]MHRA.Guidance Notes and Application Form for Access to Yellow Card and Adverse Drug Reactions On line Information Tracking （ADROIT）Data[EB/OL].[2010-03-12].http：//www.mhra.gov.uk/home.

[3]MHRA.Detailed Drug Analysis Print interpretation guide[EB/OL].[2010-03-12].http：//www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/Howwemonitorthesafetyofproducts/Medicines/The Yellow Card-Scheme/YellowCarddata/Detailed DrugAnalysis Printinterpretationguide/index.htm.

[4]宋华琳.美国FDA药品信息公开的评介与思考[J].中国处方药，2007（6）：35-36.

Study on the Application Systems for Disclosure of Adverse Drug Reaction Database in the United States and the UK

Zhang Qian，Chen Yongfa（School of International Pharmaceutical Business of China Pharmaceutical University，Jiangsu Nanjing 210009，China）

This article introduced the application systems for disclosure of adverse drug reaction（ADR）database in the United States and UK，combining the current status of the implementation of disclosure system of ADR database in China，and put forward the proposal to modify the ADR form.It was also suggested in the proposal that taking the advantages of UK’s data classification and American confidential cover technology a system that suits our country’s conditions should be established.

ADR Database；Applications for Disclosure；Data Classification；Confidential Cover Technology

张倩，女，硕士。研究方向：国内外药事法规。

陈永法，男，博士，副教授。研究方向：国内外药事法规。通讯作者E-mail：cyf990@163.com

2011-02-19）