吸烟和单核苷酸多态性交互作用与胰腺癌发病关系的研究进展

付新新 李兆申 蔡全才

吸烟和单核苷酸多态性交互作用与胰腺癌发病关系的研究进展

付新新 李兆申 蔡全才

吸烟是目前公认的胰腺癌危险因素之一，但其致病机制仍不清楚[1]。近年来多项研究表明[2-3]，吸烟与单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)的交互作用可以改变胰腺癌的发病风险。本文就此方面的研究进展做一综述。

一、烟草危害及SNP概念

烟草的烟雾中已知的致癌物质有60多种[4]，主要有两大类，一类是苯并芘，一类是烟草中特有的亚硝胺类。这些前致癌物在体内经代谢活化酶活化后成为终致癌物，造成细胞损伤；同时，它们也可由代谢解毒酶降解排除。这些代谢酶活性的综合作用导致个体肿瘤易感性的差异。

SNP是人类基因多态性中的一种，主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。作为一种碱基的替换，SNP大多数为转换，特别在CG序列上出现最为频繁。基因转换是在同源染色体配对时杂种DNA间的异常碱基对校正，使一个基因变成它的等位基因，从而出现基因不规则现象。

二、吸烟和SNPs交互作用与胰腺癌发病关系

一项大规模前瞻性研究发现，正常状态下，吸烟者患胰腺癌的风险较不吸烟者高2.5倍[5-6]。也有研究表明[7]，常见的SNP可能导致胰腺癌易感性的改变。目前多数研究认为，NAT1、NAT2、P450、FasL、XRCC2 、XRCC3 SNPs与吸烟的交互作用可使胰腺癌发病风险有不同程度的提高。

1．吸烟和NAT1、NAT2 SNPs的交互作用与胰腺癌发病关系：目前认为，NAT1、NAT2 SNPs可使吸烟致胰腺癌的发病风险升高至3倍以上[2]。

NAT编码人体中的一种参与外源性物质代谢的细胞质酶即氮乙酰转移酶,它可以通过催化N-乙酰化反应，参与苯并芘、芳香胺等外源遗传毒性物质的代谢和生物转化[8]。

在人类，芳香胺和杂环胺致癌物质的激活要经过两个步骤即通过细胞色素P450(Cytochromo P450，CYP)氧化酶的氧化作用和N-乙酰转移酶(NAT)基因NAT1和NAT2的乙酰化[9-10]。N-乙酰氧基代谢物是不稳定的，可和DNA反应形成共价加合物，这被认为是芳香胺诱发癌变的第一个事件。

NAT1基因野生型是NAT1*4/*4纯合子,NAT参与芳香胺/杂环胺的代谢， NAT修饰的基因多态性使个人易患胰腺癌。Jiao等[2]对NAT1、NAT2 SNPs与胰腺癌的关系进行了研究，该研究将NAT1中的*10和*11等位基因定义为快乙酰化等位基因，其他等位基因定义为慢乙酰化等位基因；将NAT2中的*5、*6、*7和*14B 定义为慢乙酰化等位基因，*4、*12和*13定义为快乙酰化等位基因。研究结果表明，单体型NAT1*10-NAT2*6和NAT1*11-NAT2*6可能使胰腺癌发病的危险度增加；携带NAT1*10/*10或NAT1*10/*11-NAT2*6A/any N-乙酰化酶基因的二倍体型比其他二倍体型更有可能患胰腺癌；在重度吸烟者中(>20包/年)，NAT1*10或NAT1*11-NAT2*6A二倍体携带者患胰腺癌的风险比其他人高3倍以上。另一研究结果[11]显示，乙酰多态性是一项与芳香胺和(或)杂环胺暴露有关的癌症遗传易感性因素。

2．吸烟和P450 SNPs交互作用与胰腺癌发病关系：多数研究认为[3,12]，P450 SNPs可使吸烟者患胰腺癌的危险度增高，在妇女人群中，甚至可增至4倍以上。

细胞色素P450是广泛存在于生物体内的一类含血红素和硫羟基的蛋白。在哺乳动物中与烟草代谢有关的代谢酶家族主要有CYP1、CYP2家族[13]。

目前认为CYP1A2多态性与吸烟的交互作用可增加患胰腺癌的风险[3,12]。研究发现[3]，女性吸烟者中CYP1A2*1等位基因的存在可使患胰腺癌的风险增高；中重度吸烟(>20包/年)的携带CYP1A2*1F AA基因型的妇女与不吸烟且携带AC或CC者相比，患胰腺癌的相对危险度为4.36(95%CI2.15～8.84)。

对美国中西部人群的一项研究显示，CYP2A6也与吸烟的致癌作用有关[14]。CYP2A6可以激活一些致癌物，包括饮食和烟草特有的与胰腺癌有明确关系的亚硝胺。高活性的CYP2A6与患胰腺癌的危险度升高相关联[14-15]。目前认为，CYP2A6的活性主要取决于其SNP状态，而与吸烟状况无明显联系[11]。鉴于CYP2A6在烟草致癌物质代谢的重要作用，推测其多态性与吸烟者胰腺癌易感性密切相关，但有待进一步研究证实。

3．吸烟和FasL SNPs交互作用与胰腺癌发病关系：目前认为，FasL SNPs可使吸烟致胰腺癌的发病风险增高2～5倍[16]。吸烟是胰腺癌明确的危险因素之一。已有研究表明，长期吸烟可使外周血中淋巴细胞的Fas和FasL表达增高[17]。Fas和FasL表达增高可以降低胰腺癌的发病风险。但FasL SNPs可导致FasL表达降低，从而可能增加胰腺癌的发病风险。研究表明FasL SNPs与吸烟在导致胰腺癌方面存在着交互作用[16]。携带FasL-844CC基因型的吸烟者患胰腺癌的风险比携带FasL-844CC的不吸烟者和携带FasL-844TT基因型的吸烟者高5倍；携带FasL-844CT基因型的吸烟者比携带FasL-844CT基因型的不吸烟者和携带FasL-844TT的吸烟者患胰腺癌的危险度高2倍。上述研究结果提示，FasL-844多态性和吸烟的联合作用可提高胰腺癌的危险度。

4．吸烟和XRCC2、XRCC3 SNPs交互作用与胰腺癌发病关系：XRCC2和XRCC3是同源重组结构的重要组成部分，它们可修复断裂的DNA双链。XRCC2 SNPs可使吸烟致胰腺癌的危险度增高至3倍以上[18]。研究发现[18]，XRCC2 SNPs与吸烟状况和每年吸烟的包数在调节胰腺癌的患病风险中有着显著的作用。与携带XRCC2 Arg188Arg 的基因型的不吸烟者相比，携带188His等位基因的不吸烟者OR值为2.32(95%CI1.25～4.31)，吸烟者OR值为3.42(95%CI1.47～7.96)。鉴于吸烟致胰腺癌的相对危险度约为2，XRCC2 SNPs明显增加了吸烟者胰腺癌发病风险。

关于XRCC3基因，目前只限于XRCC3 A17893 G、XRCC3 A17896 G多态性的研究[16]。有研究证实XRCC3 17893 G的等位基因可能降低肺癌、乳腺癌的患病风险[19]；然而，XRCC3 SNPs与胰腺癌的关系尚未见报道，有待于进一步研究证实。

三、问题与展望

目前，关于吸烟、SNPs与胰腺癌发病关系研究已经取得了一定的成果，但也存在着一些不足。就已有的研究成果而言，虽然已经发现了一些SNPs与吸烟在胰腺癌发病中可能存在的交互作用，但多数研究对象来自于医院人群，可能存在选择性偏倚；采用回顾性研究设计，可能存在信息偏倚，而且难以进行因果关系的时间推论；样本量较少，影响了研究的代表性。所以，目前相关结果需要在更大样本的前瞻性研究中进行证实。未来相关领域研究仍然面临巨大挑战，主要表现在：(1)胰腺癌发病虽然呈上升趋势，但发病率仍然较低，所以前瞻性研究需要的样本量大，研究周期长，研究难度大；(2)SNPs的人群发生率往往很低，无疑增加了前瞻性研究的难度；(3)以人群为基础的研究，可能会受到诊断后短的生存时间的影响。总之，SNPs可以调节吸烟者患胰腺癌的风险，但相关研究仍处在初级阶段。开展大规模前瞻性研究可望在相关领域获得较为可信结果。

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2010-05-06)

(本文编辑：吕芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2011.01.028

200433 上海，第二军医大学临床流行病学与循证医学中心(付新新、蔡全才)，第二军医大学长海医院消化内科(李兆申)

蔡全才，Email:qccai@smmu.edu.cn