肝脾联合切除治疗肝癌合并肝硬化脾功能亢进的现状

李 聪， 蔡建强

在我国，原发性肝癌是常见的恶性肿瘤之一，其死亡率在恶性肿瘤中位居第二位，严重威胁人民的生命健康。我国的肝癌患者70%～90%合并肝炎肝硬化，其中11%～33%合并门静脉高压症及继发的脾淤血肿大和脾功能亢进(以下简称脾亢)［1］。近10多年来，国内外学者提出对肝癌合并肝硬化脾亢患者行肝脾联合切除手术治疗。随着肝脏外科的发展，手术技巧的不断成熟，肝脏切除手术器械如超声乳化刀、高压水刀等迅速普及，围手术期处理的完善以及对脾脏免疫功能的深入认识，绝大多数学者认为肝脾联合切除对肝癌合并肝硬化脾亢的治疗是安全可行的，能改善肝癌预后、提高远期疗效。

1 脾切除后的免疫功能变化

脾脏是体内最大的免疫器官，不但在抗感染中发挥免疫作用，对肿瘤的发生发展也起抑制作用。经过多年来国内外关于脾脏功能的基础研究，目前大多数学者认为，脾脏的抗肿瘤免疫具有“双向性”和“时相性”。在肿瘤早期，脾脏中淋巴细胞接触肿瘤抗原后释放大量淋巴因子、抗体，并激活免疫细胞，呈现正性免疫作用。随着肿瘤的进展，其产生的免疫抑制因子及体内激素(前列腺素、糖皮质激素)等增多，使脾脏抑制性淋巴细胞、抑制性巨噬细胞活性增强，数量增多，并释放免疫抑制因子，呈现负性免疫作用［2］。故有学者指出，在恶性肿瘤早期，在保证根治的前提下应保留脾脏，至肿瘤进展期，则应切除脾脏，以提高手术疗效和延长生存期。

肿瘤免疫以T细胞免疫为核心，CD4+T细胞主要分泌细胞因子来调节抗肿瘤免疫，CD8+T细胞主要分泌抑制性T细胞因子发挥特异性免疫抑制作用。脾脏中T淋巴细胞在机体特异性免疫应答及免疫调节中起重要作用。肝硬化脾亢时，机体的细胞免疫功能下降，主要表现为淋巴细胞减少和T细胞亚群及NK细胞的数量与功能的异常。有研究显示［2］，肝硬化脾亢患者CD4、CD8百分比下降，CD4/CD8降低，NK细胞减少，提示这些患者存在着免疫功能紊乱。肝癌伴脾亢患者的脾脏对机体免疫功能存在一定的抑制作用，即使肝癌切除后，这一抑制作用仍然存在。左朝晖等［3］、曹志新等［4］多位学者的临床观察发现，脾切除术后 CD4、CD4/CD8、CD20均有升高趋势，提示脾切除后机体免疫功能可获改善，肝脾联合切除不但不降低机体免疫功能，反而有利于机体T细胞亚群和Th细胞因子恢复平衡，提高机体抗肿瘤免疫功能。

2 联合脾切除对手术安全性的影响

迄今为止，外科切除仍是肝癌最有效的治疗方法。由于肝硬化、门静脉高压、脾亢所致的肝功能损害、血小板减少和凝血功能障碍增加了肝脏切除术中术后发生难以控制的出血、严重感染等并发症的风险。肝硬化患者对术中出血及输血的耐受差，术中出血越多，术后并发症及死亡率越高。因此，传统观念认为，肝癌合并肝硬化脾亢是外科医生的手术禁忌。脾切除可使血小板在脾脏中破坏和储存减少，同时，血清中血小板相关抗体减少，而血小板生成素增多，促进血小板生成。脾切除后不但血小板计数迅速升高，而且血小板的聚集性增强，血中纤维蛋白原含量明显增多。曹志新等［4］报道，将204例肝癌合并肝硬化、脾功能亢进患者分为行肝癌切除+脾切除组(n=94)和单纯肝癌切除组(n=110)，发现术后14天切脾组白细胞和血小板计数分别为(9.1±1.4)×109/L和(310±55)×109/L，明显高于不切脾组的(3.6±1.2)×109/L和(99±36)×109/L，两组差异有统计学意义(P＜0.01)。两组术后并发症发生率分别为15.9%和14.5%，差异无统计学意义。毕新宇等［5］分析177例原发性肝癌合并肝硬化脾功能亢进患者的临床资料，比较切脾组(n=71)和不切脾组(n=106)在手术安全性、术后并发症发生率、术后肝功能恢复、术后白细胞计数和血小板计数方面的差异，结果切脾组术后第1、10、30天血小板计数分别为(88.4±23.6)×109/L、(345.3 ±98.2)×109/L、(210.8 ± 92.2)×109/L，不切脾组为(58.4 ±13.0)×109/L、(60.1 ±18.2)×109/L、(59.2 ±11.5)×109/L，两组相比差异有统计学意义(P＜0.05)，切脾组手术时间为(216±105)min，高于不切脾组的(135±60)min，差异有统计学意义(P＜0.05)，但两组术中出血及输血量的差异无统计学意义。切脾组术后并发症发生率为21.1%，与不切脾组的18.9%相比差异无统计学意义。这些临床研究表明，只要严格掌握适应证，提高围手术期处理水平，肝癌合并肝硬化脾功能亢进患者行肝脾联合切除术是安全的。相比而言，作为治疗肝硬化脾亢的非手术疗法，脾动脉栓塞虽有其微创的优势，但脾动脉需栓塞60% ～80%才能缓解脾亢，且容易复发，术后门静脉血栓、肝肾功能衰竭、肝昏迷、消化道出血等并发症常见，并非肝癌合并肝硬化脾亢的最安全治疗选择。

3 联合脾切除的手术指征

对肝癌合并肝硬化脾亢患者进行肝脾联合切除手术须满足以下条件:(1)全身情况:无心肺肾脑等其他器官严重器质性基础疾病，全身一般状况可耐受肝脾切除手术。(2)肝功能:目前使用最广泛的是child-pugh评分，大多数研究者认为，child A级(5～6分)、部分B级(7～8分，除外脑病)或经过短期保肝治疗恢复到A级者可接受手术。近年来较多学者使用靛氰绿滞留率评估术前的肝功能储备，结果需基本在正常范围内。也有学者使用终末期肝病模型(meld)评分［6］或计算肝脏剩余体积评估肝储备功能来确定手术适应证，此法可作为child肝功能评分的补充，也有一定的参考价值。(3)肝脾局部情况:增强CT或MRI显示肿瘤单发或多发，多发者局限于相邻2～3个肝段内，无瘤侧肝组织明显代偿性增大，达全肝50% ～60%，无远隔转移。(4)脾亢明确:影像学证实脾脏肿大，超过5个肋单元或脾厚＞4.1 cm。外周血象提示白细胞计数、血小板计数减少，各家所用指标不一，多数研究者选择的病例外周血白细胞总数(3～4)×109/L，血小板(50～100)×109/L。

4 肝脾联合切除的手术方式

多数术者采用屋顶形切口设计。探查后，先游离脾周围韧带，再断脾蒂;若脾脏巨大则先解剖脾动静脉，再游离脾周围韧带。脾切除后再行肝脏肿瘤切除。这样的切除顺序，可减少肝硬化脾亢患者门静脉60% ～70%的血流，缓解门静脉的高阻力，改善了凝血机制，同时也符合无瘤手术原则，便于充分暴露术野。对于肝肿瘤的切除，目前肝切除术的趋势由规则性肝切除逐渐向不规则或局部根治性切除过渡，这样不但可提高肝癌的手术切除率，也取得了与规则性肝叶切除术相仿乃至更好的远期疗效。因此，肝癌合并肝硬化脾亢时应尽量以非规则切除为主要术式［7］。术中尽可能不阻断肝门或尽量缩短肝门阻断时间，减少肝脏热缺血损伤，避免术后肝功能衰竭的发生。术中仔细处理肝脏创面，彻底止血，减少术后创面出血不止的风险。

5 肝脾联合切除的围手术期处理

术前处理:给予营养支持治疗，增加肝脏储备能力，使肝功能恢复到child A级或B级。术前予极化液、维生素K1静脉滴注可增加肝功能储备，对有食管静脉曲张病史者可选用胃镜下曲张静脉硬化剂或套扎治疗;血小板＜30×109/L时，手术前可输注血小板10U，使血小板提高到(60～90)×109/L;白细胞＜3×109/L时，给予升白细胞药物治疗［8］。

术后处理:术后早期注重营养支持，补充足够热量、维生素和微量元素，在胃肠功能恢复后进行肠内营养;保持大便通畅，减少肝性脑病的发生几率;脾切除术后可能出现较长时间低热，因此须每日监测体温;定期复查血象，如血小板计数增高至500×109/L，可给予口服抗凝药物如肠溶阿司匹林，也可给予扩张微循环的复方丹参片或丹参注射液以对抗高凝状态;如无术后继发感染，不必增加抗生素的用量或延长用药时间;应尽量避免选用主要经肝脏代谢、排泄或容易加重肝损害的药物;加强保肝治疗，合理选择保肝药物，改善肝功能。

6 联合脾切除对预后的影响

对肝癌合并肝硬化脾亢患者行肝脾联合切除者与单纯切除肝癌者相比，预后有明显的改善。蔡建强等［9］对102例肝癌合并肝硬化脾功能亢进患者的临床资料进行分析，切脾和保脾两组术中出血及术后并发症的发生率差异均无统计学意义，但术后血小板、白细胞的回升及与肝硬化预后相关的指标谷氨酰转肽酶(GGT)数值的改善，切脾组明显好于保脾组。切脾组的生存情况也好于保脾组，5年生存率为 41.8%vs.29.1%，两组间差异有统计学意义，而且切脾组复发患者的平均带瘤生存期(12.9个月)明显长于保脾组(6.3个月)。国内左朝晖等［3］、梁重峰等［10］的研究也获得相似的结果。因为切除淤血肿大和功能亢进的病理性脾脏，术后白细胞和血小板计数恢复正常，有利于术后按计划进行介入或靶向治疗;同时患者机体免疫功能得到改善，提高了自身抗肿瘤的能力，相应地术后5年无瘤生存率得到提高;另外脾切除术后对肝功能恢复和对延缓肝硬化发展可能也有帮助［11］。

7 结语

近年来国内外多项基础和临床研究证明了肝脾联合切除手术安全可靠，不会增加术后并发症的发生，也改善了机体术后抗肿瘤的免疫功能，减缓肝硬化的发展，对肝癌患者的远期生存率起到了提高的作用［12］。但目前国内外的临床观察以回顾性分析居多，缺乏前瞻性随机对照大宗病例研究。我们期待越来越多更高级别的循证医学证据支持，使肝脾联合切除成为肝癌合并肝硬化脾功能亢进的标准治疗方案。

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