白藜芦醇新剂型研究进展

李万忠，田景振

白藜芦醇新剂型研究进展

李万忠，田景振

白藜芦醇（resveratrol）为非黄酮类多酚化合物，具有抗肿瘤、抗心脑血管疾病、抗突变、抗氧化、抗菌消炎、保护肝脏、诱导细胞凋亡、雌激素样作用及降低血糖等多种生物活性[1-3]。白藜芦醇自然资源丰富，加之具有较高的安全性，故在医药、食品、化妆品等行业中有着广阔的应用前景。基于白藜芦醇难溶于水，口服吸收较差，生物利用度较低[4]，如何利用现代药剂学手段提高溶解度和生物利用度已成为一个备受关注的问题。本文主要针对白藜芦醇新剂型的研究进展进行综述，以期为白藜芦醇进一步开发和利用，同时也为提高微溶性药物的生物利用度提供一定参考和指导。

1 理化性质与来源

白藜芦醇化学名称为 3, 5, 4'-三羟基二苯乙烯（结构式见图 1），分子式为 Cl4Hl2O3，分子量为 228.25。它是一种无色针状晶体，对光不稳定，难溶于水，但易溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯和丙酮等有机溶剂[5]。白黎芦醇来源广泛，可在 21 个科、31 个属的 72 种植物中得到，其中以虎杖、花生、葡萄中的含量较为丰富[6]。另外，还可通过化学合成[7]和生物合成方法[8]制备。

图 1 白藜芦醇结构式

白藜芦醇在自然界主要有 4 种存在形式：顺式、反式白藜芦醇及顺式、反式白藜芦醇苷。在紫外光照射下白藜芦醇苷反式异构体能转化为顺式异构体，其中反式异构体生理活性大于顺式异构体；单体活性大于糖苷。植物中白藜芦醇通常以稳定的反式糖苷形式存在[9]。避光下反式白藜芦醇在pH ≥ l0 时稳定性差，而顺式白藜芦醇在中性条件下较稳定。顺、反白藜芦醇在紫外光 210 nm 处均有强吸收[10]。

2 新剂型

2.1 酒剂

酒剂是中药传统剂型之一，具有制备简单，易于保存等特点，但由于含有较多乙醇，所以临床应用具有一定局限性，儿童、孕妇、心脏病及高血压等患者不宜内服使用。周玲芝和尹进[11]对白藜芦醇酒剂对小鼠免疫功能影响的研究表明，白藜芦醇酒剂能显著增强小鼠细胞免疫、体液免疫和单核-巨噬细胞功能。2.2 脂质体

脂质体作为药物载体，可以通过多种途径给药，具有靶向性、缓释性以及细胞亲和性等特点。白藜芦醇由于水溶性差导致体内生物利用度低，将其制成脂质体之后，可在一定程度上提高其溶解度以及稳定性。许汉林等[12]采用薄膜分散法制备白藜芦醇脂质体，所得处方和工艺稳定可行。王莉等[13]用半乳糖苷修饰白藜芦醇制得的脂质体，与肝实质细胞膜去唾液酸糖蛋白受体特异性结合，改变白藜芦醇体内分布，达到降低剂量、减轻毒性、延缓释放以及提高药物稳定性的目的。为了增加脂质体包封量，提高白藜芦醇稳定性和临床疗效，笔者将其设计成口服多相脂质体，即做成一个以脂质体为主，少量为微粒、胶团、水包油（O/W）型及油包水（W/O）型复合乳剂共同混悬在水中的体系，可增加药物在靶器官的浓度，延缓药物释放[14]。

2.3 纳米粒

纳米粒是新一代亚微粒给药系统，以毒性低、生物相容性好、生物可降解的固态天然或合成类脂为载体，将药物吸附或包裹于脂质膜中制成，具有控制药物释放、避免药物降解或泄漏及良好靶向性等优点，可通过高压乳匀法进行规模化生产。姚倩等[15]采用氯化钠沉淀法制备表面氨基游离的白藜芦醇壳聚糖纳米粒，具有一定主动寻靶作用，能够获得具有定位传输功能的主动靶向制剂，可将药物输送到病变部位，从而达到增疗减毒作用。梁健钦等[16]采用星点设计-效应面优化法筛选处方，以包封率及载药量为评价指标，采用热高压均质法制备白藜芦醇固体脂质纳米粒。王新春等[17]以天然新型载体材料小麦醇溶蛋白包裹白藜芦醇，制备口服纳米给药系统，借以提高白藜芦醇体内生物活性。

2.4 微球

微球制剂是近年来发展起来的药物新剂型，作为药物载体可用于多种给药途径，如注射、鼻腔、口服给药等。因其对特定器官和组织具有良好靶向性及缓释性，已经成为近年来缓、控释剂型研究热点。微球为药物溶解或分散在高分子材料中形成的骨架型微小球状实体，根据所用材料和药物性质不同，所得微球直径大小不一，不同粒径范围的微球针对性地作用于不同靶组织。姜志峰等[18]通过开环聚合法制备mPEG-PCL 二嵌段共聚物，采用溶剂分散法制备负载白藜芦醇的纳米微球，所得载药微球具有缓释特性和抑制胶质瘤U251 细胞增殖作用，因此具有良好临床应用价值。王彦君等[19]采用乳化溶剂挥发法制备白藜芦醇聚乳酸羟基乙酸长效微球，以包封率、载药量、突释和粒径作为质量评价指标，所得白藜芦醇微球体外释放 25 d 累积释药率达（94.04 ±4.94）%，有望进一步研制成每月给药一次的给药系统。

2.5 微乳

微乳凭借热力学稳定、分散性好、吸收迅速、可过滤灭菌及易于制备和保存等优点，作为药物载体研究日益受到人们关注。随着对微乳微观结构、形成理论和结构性质等研究不断深入，出现了新型自微乳药物传递系统。自微乳化给药系统是一种新型给药系统，常作为难溶性药物载体，在胃肠液生理条件下能自发形成微乳，借以提高其口服吸收利用率。笔者将白藜芦醇做成固体自微乳制剂，可以拓宽药物的使用范围，改善白藜芦醇的生物利用度，同时能够进一步提高其稳定性[20]。

2.6 包合物或前药

环糊精能有效增加某些难溶性药物的溶解度，而环糊精衍生物具有比母体环糊精更优良的特性，可以增大其应用范围和效果。赵彦丽等[21]利用羟丙基-β-环糊精对白藜芦醇分子进行包埋，不仅增加药物溶解度，而且提高药物生物利用度和稳定性。还可以根据白藜芦醇分子结构特点，将其制成水溶性前药，利用生物相容性好的磷酰胆碱等材料改善其水溶性质，从而获得水溶性较好，并能在体内转化为白藜芦醇的衍生物。

3 展望

白藜芦醇为具有多种生物活性的多酚类化合物，同时也是一种重要的植物抗毒素，被喻为继紫杉醇之后的又一新的绿色抗癌药物。目前, 已在欧美批准上市的白藜芦醇高端药品及保健品近千余种，全球使用者约 2 亿人，并且有逐年增加的趋势，所以白藜芦醇的应用前景较为广阔。寻找和研究安全、高效、稳定、可控与顺应性好的白藜芦醇药物新剂型，对于改善水溶性与生物利用度及扩大临床应用范围等具有重要意义。随着白藜芦醇药理作用逐渐被认识，白藜芦醇将形成种植、提取、制剂等相关产业链，充分发挥其医疗保健作用。

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10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2011.02.012

山东省中医药科技发展计划（2009174）

261053 山东，潍坊医学院药学与生物科学学院（李万忠）；250355 济南，山东中医药大学药学院（李万忠、田景振）

李万忠，Email：lwz_2002@126.com

2010-12-13