131I治疗Graves甲亢前长时间应用抗甲状腺药物对其疗效的影响

杜补林，李亚明，尹雅芙，蒋宁一

（1.中国医科大学附属第一医院核医学科，沈阳 110001；2.中山大学附属第二医院核医学科，广州 510120）

131I治疗Graves甲亢前长时间应用抗甲状腺药物对其疗效的影响

杜补林1，李亚明1，尹雅芙1，蒋宁一2

（1.中国医科大学附属第一医院核医学科，沈阳 110001；2.中山大学附属第二医院核医学科，广州 510120）

目的探讨131I治疗Graves甲亢前长时间应用抗甲状腺药物（ATD）对Graves甲亢治愈率的影响。方法 临床诊断为Graves甲亢患者176例，其中87例为ATD治疗至少6个月后甲亢未愈患者，89例为未进行系统ATD治疗患者。所有患者均常规行个体计量法131I治疗，且治疗前停用ATD（咪唑类至少3d、硫脲类至少2周）。131I治疗6个月后进行随访及疗效评价，痊愈或甲减为治疗成功，好转或无效为治疗失败。两组患者131I治愈率差异比较行χ2检验，并用t检验比较其他临床或实验资料的差异。结果131I治疗后6个月两组患者的治愈率分别为47.1%和76.4%，两组比较差异有统计学意义（P=0.000）；两组患者24h最高摄碘率分别为（58.74±14.74）%和（65.98±14.63）%，差异有统计学意义（P=0.001）。结论131I治疗前长时间应用ATD将会降低131I治疗Graves甲亢患者的治愈率，长时间应用ATD患者24h最高摄碘率降低。

Graves甲亢；抗甲状腺药物；碘放射性同位素

Graves甲亢是甲状腺毒症最常见的一种类型，其治疗方法主要有抗甲状腺药物（antithyroid drug，ATD）、131I和手术治疗，前两者最为常用，其中131I治疗被公认为方法简便、疗效肯定、效价比高、不良反应少的治疗方法，但大部分患者行131I治疗前不同程度应用ATD作为基础治疗或控制甲亢症状，而前期长期应用ATD对131I治疗疗效影响存在着争议。本文通过比较前期长时间应用ATD的Graves甲亢患者131I治疗治愈率的差异来研究其对疗效的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

临床诊断为Graves甲亢的176例患者，其中男33例，女 143例，平均年龄（39.64±13.56）岁。87例为ATD［包括咪唑类和（或）硫脲类］治疗至少6个月后甲亢未愈患者，其中男17例，女70例，平均年龄（38.46±14.09）岁；89例为未进行系统ATD治疗者，大部分为初期应用ATD治疗后出现肝功能异常、过敏或白细胞降低等而终止用药者，其中男16例，女73例，平均年龄（40.80±13.01）岁。两组患者在131I治疗前均做甲状腺功能测定，包括游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、促甲状腺激素（thyroidstimulating hormone，TSH）、甲状腺摄碘率测定，并做甲状腺静态显象或甲状腺超声等检查，以明确诊断。

1.2 治疗方法

所有患者均常规行个体计量法口服131I治疗，131I治疗剂量（MBq）=计划用量（MBq/g）×甲状腺质量（g）/甲状腺24h最高摄碘率，其中甲状腺质量用甲状腺静态显像或甲状腺超声结合触诊估算，每克甲状腺组织计划用量为2.60～4.44MBq，计划量根据患者病程、甲状腺质地、年龄做适当的调整，治疗前所有患者均停用ATD（咪唑类至少3d、硫脲类至少2周）。

1.3 疗效评价

131I治疗6个月后进行随访及疗效评价，根据患者的临床症状、体征和甲状腺激素水平（FT3、FT4）来评定，评价标准包括：（1）痊愈：甲亢症状和体征完全消失，甲状腺激素水平恢复正常；（2）好转：甲亢症状减轻，体征部分消失，甲状腺激素水平明显降低，但未降至正常水平；（3）甲减：出现甲低的症状和体征，甲状腺激素水平低于正常，TSH高于正常；（4）无效：甲亢症状和体征均无改善或反而加重，甲状腺激素水平无明显降低。其中痊愈或甲减为治疗成功，好转或无效为治疗失败。

1.4 统计学分析

2 结果

长时间ATD治疗患者组中痊愈者18例、甲减者23例，治愈率为47.1%，未系统ATD治疗患者组中痊愈者25例、甲减者43例，治愈率为76.4%，两组比较治愈率的差异有统计学意义（χ2=16.00，P=0.000）。

两组患者131I治疗剂量、甲状腺质量及甲状腺激素水平无统计学差异，两组间24h最高摄碘率差异有统计学意义（t=-3.273，P<0.05）。见表1。

表1两组间临床或试验资料的比较（±s）T a b.1C l i n i c a l a n d l a b o r a t o r y c h a r a c t e r i s t i c s c o mp a r i s o n b e t w e e n t w o g r o u p s（±s）CharacteristicsATD treatment（n=87）No systematic treatment（n=89）Age（year） 38.46±14.09 40.80±13.01Thyroid mass（g） 39.05±14.68 37.83±8.19TSH（mU/L） 0.25±0.55 0.30±0.65FT3（pmol/L） 33.14±21.10 28.48±23.24FT4（pmol/L） 61.72±31.89 64.00±41.21131I dose（mCi） 5.26±1.49 5.02±1.2924h uptake rate（%） 58.74±14.741） 65.98±14.621）P<0.05vs no systematic treatment group.

3 讨论

Graves甲亢是一种具有遗传倾向的甲状腺自身免疫性疾病，约占临床甲亢患者的80%，131I治疗因其具有安全、简便、费用低和疗效好的优点，已经成为成人甲亢治疗的首选方法，在治疗剂量方面多主张个体化计量法，以达到较高的治愈率和较低的甲减发生率。由于ATD具有降低甲状腺激素水平和免疫调节作用，大部分患者行131I治疗前会不同程度应用ATD来作为基础治疗或控制甲亢症状，而前期长期应用ATD治疗是否对131I治疗疗效的影响存在着争议。有研究认为前期应用ATD能导致治愈率降低［1］，而部分则认为没有影响［2，3］，还有研究认为硫脲类有影响而咪唑类则没有影响，因为硫脲类含有能抗射线的硫化基［4］。

本研究结果显示，前期长时间应用ATD会减低131I治疗的治愈率，考虑其与ATD的射线抵抗作用有关，但其作用机制仍未完全阐明。有研究认为长期应用ATD增强了甲状腺细胞对射线的耐受性，降低了人体对131I射线的敏感性［5］；也有报道认为ATD通过抗过氧化物酶来抑制甲状腺激素的合成，使碘不能被有机化，导致碘在甲状腺细胞内滞留时间缩短，更新增快，影响131I的有效半衰期和（或）甲状腺131I摄取率［6］，即有效半衰期缩短和（或）24h最高摄碘率降低。Bonnema等［1］的一项关于丙硫氧嘧啶的前瞻性研究结果支持本结论，丙硫氧嘧啶治疗后患者的失败率显著增高，认为其与ATD治疗后细胞对射线的敏感性降低有关。Andrade等［2］则发现甲巯咪唑治疗后对治愈率没有影响，认为其与131I治疗前停用ATD 4d有关。但本研究认为治疗剂量对治愈率的影响不可忽略，部分研究中131I治疗平均剂量或固定剂量约为 370MBq［2，3］，明显高于本研究的平均剂量185MBq，相对高的治疗剂量有可能降低或掩盖ATD对治愈率影响。另外本研究入选的试验组为用药6个月以上而甲亢未愈者，用药时间明显高于其他研究中12周的用药时间［2］，所以较长的用药时间也可能是导致治愈率降低的原因。

本研究结果还显示，两组比较24h最高摄碘率有差异，前期长期应用ATD者高于未系统用药者，表明ATD的长期应用明显降低了患者的24h最高摄碘率，这也反过来证明了ATD的射线抵抗作用机制。该结果与Moka等［7］的研究结果相一致，Moka等认为ATD使甲亢患者的有效半衰期和24h最高摄碘率都降低。张桂芝等［8］报道ATD的使用对摄碘率有影响而对有效半衰期则没有显著影响。潘明志［9］则发现ATD明显缩短有效半衰期而24h最高摄碘率则没有显著改变。其机制多认为是ATD抑制甲状腺激素的合成使碘不能被有机化，从而使碘在甲状腺细胞内滞留时间缩短，最后导致有效半衰期缩短和（或）甲状腺摄碘率降低。本研究还发现，虽然两组间24h最高摄碘率有差异，而通过个体化计量法计算得到的剂量却没有差异，考虑可能与患者间的计划用量不同有关。

本研究还发现，131I治疗前停用相应时间的ATD（甲巯咪唑至少3d、丙硫氧嘧啶至少2周）并没有消除其对治愈率的影响，对于治疗前停用ATD时间的长短相关研究也存在着争议。由于ATD抑制激素合成的作用在停药后最少可维持48h，所以一般推荐停药后2～4d再行131I治疗［10］。对于不同药物停药时间的研究报道亦有不同，Razvi等［11］研究发现停用丙硫氧嘧啶仅4～7d者，131I治疗失败率达29%，停用丙硫氧嘧啶>7d者，131I治疗失败率仍达17%，而未服过丙硫氧嘧啶者，131I治疗失败率仅9%。Turton等［12］则认为停服ATD 14d以上才不会影响疗效。对于咪唑类，Razvi等［2］的前瞻性研究发现停用甲巯咪唑4d，两组间失败率则没有差异。停用3d就没有影响的研究亦有报道［13］。所以或许短时间停药并不能消除ATD对131I治疗Graves甲亢疗效的影响，最合适的停药时间、前期长时间用药者是否应该增加131I治疗剂量及增加多少剂量还有待进一步研究。

［1］Bonnema SJ，Bennedbaek FN，Veje A，et al.Propylthiouracil before131I therapy of hyperthyroid diseases：effect on cure rate evaluated by a randomized clinical trial［J］.J Clin Endocrinol Metab，2004，89（9）：4439-4444.

［2］Andrade VA，Gross JL，Maia AL.The effect of methimazole pretreatment on the efficacy of radioactive iodine therapy in Graves′hyperthyroidism：one-year follow-up of a prospective，randomized study［J］.J Clin Endocrinol Metab，2001，86（8）：3488-3493.

［3］El Refaei SM，Shawkat W.Long-term carbimazole intake does not affect success rate of radioactive131Iodine in treatment of Graves′hyperthyroidism［J］.Nucl Med Commun，2008，29（7）：642-648.

［4］Imseis RE，Vanmiddlesworth L，Massie JD，et al.Pretreatment with propylthiouracil but not methimazole reduces the therapeutic efficacy of iodine-131in hyperthyroidism［J］.J Clin Endocrinol Metab，1998，83（2）：685-687.

［5］李克，陈文韩，陈淑娇，等.ATD对Graves病131I疗效影响的对比研究［J］.现代临床医学生物工程杂志，2004，10（1）：37-38.

［6］徐志刚.不同抗甲状腺药物对131I治疗近期疗效的比较［J］.临床内科杂志，2009，26（4）：243-245.

［7］Moka D，Voth E，Schicha H.Effect of antithyroid medication on the effective half-life and uptake of 131-iodine following radioiodine therapy［J］.Nuklearmedizin，1997，36（3）：87-92.

［8］张桂芝，卢倜章，谭建，等.抗甲亢药物对131I治疗甲亢疗效的影响［J］．中华核医学杂志，2001，21（3）：167.

［9］潘明志.抗甲状腺药物对甲状腺摄131I率影响的比较研究［J］.四川大学学报（医学版），2005，36（3）：443-444.

［10］Tuttle MR.Effect of pretreatment with antithyroidal drugs on the failure rate of radioiodine therapy in Graves′disease［J］.Endocrinologist，2000，10（6）：403-411.

［11］Razvi S，Basua A，McIntyre EA，et al.Low failure rate of fixed administered activity of 400MBq131I with pre-treatment with carbimazole for thyrotoxicosis：the Gateshead Protocol［J］.Nucl Med Commun，2004，25（7）：675-682.

［12］Turton DB，Silverman ED，Shakir KM.Time interval between the last dose of propylthiouracil and131I therapy influences cure rates in hyperthyroidism caused by Graves′disease ［J］.Clin Nucl Med，1998，23（12）：810-814.

［13］Walter MA，Christ-Crain M，Schindler C，et al.Outcome of radioiodine therapy without，on or 3days off carbimazole：a prospective interventional three-group comparison［J］.Eur J Nucl Med Mol Imaging，2006，33（6）：730-737.

（编辑陈 姜，英文编辑王又冬）

Effect of Long-term ATD Intake on Radioactive131Iodine Treatment of Graves′Hyperthyroidism

DU Bu-lin1，LI Ya-ming1，YIN Ya-fu1，JIANG Ning-yi2
（1.Department of Nuclear Medicine，The First Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China；2.Department of Nuclear Medicine，The Second Affiliated Hospital，Sun Yat-sen University，Guangzhou 510120，China）

ObjectiveTo investigate long-term antithyroid drugs （ATD）intake on radioactive131Iodine treatment of Graves′hyperthyroidism.MethodsTotally 176patients who were clinically diagnosed as Graves′hyperthyroidism underwent radioactive131Iodine treatment，87of them was unhealed after six month′s ATD treatment，and the other 89patients who did not got systematic ATD treatment were defined as control group.Treatment outcome was determined at the end of six months follow-up after131Iodine administration.Treatment success was reported if the thyroid hormonal profile indicated euthyroid or hypothyroid state.The success rate of two groups were compared with χ2test，and the clinical and laboratory characteristics of patient population before131Iodine treatment were compared withttest.ResultsStatistically lower success rate and 24h131Iodine uptake rate were observed in six month′s ATD treatment group than control group（47.1%vs 76.4%，χ2=16.00，P=0.000；58.74%±14.74%vs 65.98%±14.63%，t=-3.273，P=0.001）.ConclusionLong-term ATD intake might decrease success rate of radioactive131Iodine in the treatment of Graves′hyperthyroidism，and also make 24h131Iodine uptake rate down.

Graves′hyperthyroidism；antithyroid drugs；131Iodine

R817.4

A

0258-4646（2011）02-0146-03

doiCNKI：21-1227/R.20110212.0953.012

卫生部公益性卫生行业科研专项项目（200802028）

杜补林（1983-），男，医师，硕士.

李亚明，E-mail：ymli2001@163.com

2010-11-15