抗肾移植排异反应新药——Nulojix

汤华琴，申 斌

(1.威海市文登中心医院，山东文登264400;2.日照市润生堂大药房有限公司，山东日照276800)

2011年6月15日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准百时美施贵宝公司(BMS)的Nulojix(belatacept，贝拉西普)用于预防成年肾移植病人的急性排异反应。本药被批准与其他免疫抑制剂(抑制免疫系统药物)使用——特别是巴利昔单抗(basiliximab)，麦考酚酸酯(mycophen－olate mofetil)和皮质激素。

通用名:Belatacept，贝拉西普

商品名:Nulojix

1 作用机理

Nulojix是一类被称为选择性T细胞(淋巴细胞)共刺激因子阻断剂的药物，在抗原呈递细胞上与CD80和CD86结合，从而阻断CD28介导的T－淋巴细胞共同刺激。在体外，贝拉西普抑制T－淋巴细胞增殖和细胞活素类白细胞介素－2、干扰素－β，白细胞介素－4和肿瘤坏死因子－α。

2 药效学

在T细胞对细胞因子产生的抑制作用中，贝拉西普介导的共同刺激阻断结果需要B细胞产生的抗原－特异抗体。在临床试验中，与环孢霉素A治疗的患者相比，从基线到移植后6个月和12个月，贝拉西普组患者的平均免疫球蛋白(lgG、lgM和lgA)浓度减小的更加明显。一项探测亚群分析中，6个月时观察到随着贝拉西普谷浓度的增加，lgG浓度呈一种减小趋势，并且在探测亚群分析中，贝拉西普治疗的中枢神经系统(CNS)移植后淋巴增生性障碍(PTLD)、CNS感染包括进行性多灶性白质脑病(PML)、其他严重感染，患者在6个月时lgG浓度低于正常范围的下限(＜694 mg· dL－1)机率高于未患这些疾病的患者。当贝拉西普高于推荐剂量时，这种现象就更加显著。

3 药动学

静脉注射给予成人健康受试者单次剂量10 mg·kg－1、肾移植患者移植后12周时静脉注射给予10 mg·kg－1和12个月时每4周静脉注射给予5 mg·kg－1后，贝拉西普的药物动力学参数见表1。

表1 健康受试者和肾移植患者静脉注射给药5 mg·kg－1和10 mg·kg－130 min后贝拉西普的药物动力学参数

表1 健康受试者和肾移植患者静脉注射给药5 mg·kg－1和10 mg·kg－130 min后贝拉西普的药物动力学参数

注*AUC:单次剂量后AUC(INF)和多次剂量后AUC(TAU)，TAU=4周

药物动力学参数 健康受试者(单次剂量10 mg·kg－1后，N=15)肾移植患者(重复剂量10 mg·kg－1后，N=10)肾移植患者(重复剂量5 mg·kg－1后，N=14) Cmax(μg·mL－1) 300±77(190～492) 247±68(161～340) 139±28(80～176) AUC*(μg·mL－1) 26 398±5 175(18 964～406 84) 22 252±7 868(13 575～42 144) 14 090±3 860(7 906～20 510)终末半衰期t1/2(天) 9.8±2.8(6.4～15.6) 9.8±3.2(6.1～15.1) 8.2±2.4(3.1～11.9)系统清除率CL(mL·h－1·kg－1) 0.39±0.07(0.25～0.53) 0.49±0.13(0.23～0.70) 0.51±0.14(0.33～0.75)分布容量Vss(L·kg－1) 0.09±0.02(0.07～0.15) 0.11±0.03(0.067～0.17) 0.12±0.03(0.09～0.17)

健康受试者中，贝拉西普的药物动力学是线性的，单次静脉注射1～20 mg·kg－1后贝拉西普的暴露量按比例增加。贝拉西普的药物动力学在新的肾移植患者和健康受试者之间是可以比较的。在推荐的用药方法下，移植后初始期和保养期6个月贝拉西普平均血浆浓度在第8周达到稳定状态。在肾移植患者中，每月1次静脉注射10 mg·kg－1和5 mg· kg－1后，贝拉西普的全身累积分别为20%和10%。

根据移植后1年对924例肾移植患者的人口药物代谢动力学分析，在移植后的不同时间期限贝拉西普的药物动力学是相似的。在临床试验中，移植后6个月到3年贝拉西普一直维持谷浓度。肾移植患者的人口药物代谢动力学分析显示，随着人体体重的增加，贝拉西普趋向于高清除率。年龄、性别、种族、肾功能(利用合适的肾小球滤过率GFR进行判断)、肝功能(利用白蛋白判断)、糖尿病和透析不影响贝拉西普的清除。

4 临床研究

Nulojix的效能和安全性在两项标签公开、随机、多中心和活性控制试验中进行了评估(研究1和研究2)。这些试验评估了Nulojix的两种剂量给药方案，推荐的给药方案与一种较高累积剂量和比推荐给药方案更频繁的给药方案。所有的治疗组均同时接受了巴利昔单抗诱导、麦考酚酸莫酯(MMF)和皮质激素。研究1纳入了活供体和标准的死者捐赠的器官接受者，研究2纳入了扩展的标准供体器官的接受者。

研究表明，Nulojix的推荐用药法包括:第1天(移植的当天，植入前)给予10 mg·kg－1的剂量、第5天(第1天给药后大约96 h)、第2周和第4周结束时，然后移植后每4周给药1次，共12周。移植后16周开始，Nulojix采用每4周(前后3天)5 mg·kg－1维持剂量的给药方法。Nulojix采用静脉输注给药至少30 min。

较高累积剂量和更多频繁给药的Nulojix给药方法伴随着更多的效能不足。Nulojix的较高剂量和/或更多频繁给药是不推荐的。

利用Nulojix的推荐给药方案和环孢霉素A对照治疗1年和3年后，研究1和研究2的结果分别见表2、表3。

表2 1年和3年时研究1的效能结果

1年时效能不足被定义为活组织检查证明急性排斥(BPAR)、移植失败、死亡或随访丢失。BPAR定义为组织结构上被一名病理学家通过活组织检查证实急性排斥，是否伴随排斥反应的临床体征。患者和移植存活者同样分开评估。

表3 1年和3年时研究2的效能结果

5 适应证

用于预防成年肾移植病人的急性排异反应。

6 剂量与规格

低压冻干粉针剂:每支250 mg;初始期剂量:10 mg· kg－1，维持期:5 mg·kg－1。

7 不良反应

在移植患者中观察到的常见不良反应包括红细胞计数低(贫血)，便秘，肾或膀胱感染和腿、脚踝或脚肿。