西洛他唑和缬沙坦联合治疗对早期糖尿病肾病患者血清胱抑素C和脂联素的影响

杨 生 郭 洵(中国医科大学附属盛京医院内分泌科，辽宁 沈阳 0004)

西洛他唑和缬沙坦联合治疗对早期糖尿病肾病患者血清胱抑素C和脂联素的影响

杨 生 郭 洵1(中国医科大学附属盛京医院内分泌科，辽宁 沈阳 110004)

目的 探讨早期糖尿病肾病(DN)患者血清胱抑素C(Cys－C)和脂联素(ADPN)水平的变化及西洛他唑和缬沙坦联合治疗对早期DN的干预作用。方法 选取早期DN患者(NA组和MA组)116例和健康体检者(NC)40例进行Cys－C、ADPN水平和生化指标测定。治疗组进行西洛他唑和缬沙坦联合干预治疗，并检测1个月治疗前后Cys－C、ADPN、UAER水平的变化。结果 NA组与NC组相比，SBP、BUN和CR水平无显著差异(P＞0.05);血糖、血脂与糖化血红蛋白、Cys－C、ADPN和UAER有明显差异(P＜0.05)。MA组与NC组相比，上述指标均有显著差异(P＜0.05)。血浆Cys－C水平与BUN、CR、UAER、HBA1c、FPG呈正相关性。血浆ADPN与HBA1c、TG、BUN、CR、UAER呈负相关性。西洛他唑和缬沙坦联合治疗后与治疗前比较，治疗组Cys－C、ADPN和UAER均有显著性差异(P＜0.05)。对照组UAER有显著性差异(P＜0.05)，Cys－C和ADPN无显著性差异(P＞0.05)。结论 DN患者血清ADPN和Cys－C联合检测能反映DN早期内皮损害及肾功能进展情况。西洛他唑和缬沙坦联合治疗可显著改善DN患者的肾功能。

糖尿病肾病;西洛他唑;缬沙坦;胱抑素C;脂联素

糖尿病(DM)血管并发症是DM致死致残的主要原因〔1〕。随着DM人群的日益增多，糖尿病肾病(DN)的发病率与危害性日益增加，是我国终末期肾病的第2位病因〔2〕。为便于早期诊断和监测肾功能受损程度，迫切需要一些灵敏度高、特异度好的检测指标。血清胱抑素C(Cys－C)是近年来报道反映肾小球滤过率的理想内源性标志物，并且DM患者血清Cys－C与尿微量白蛋白(mAlb)存在良好的相关性〔3〕。脂联素(ADPN)是唯一负性调节的脂肪细胞因子〔4〕，具有增加组织对胰岛素的敏感性、降糖、抗动脉粥样硬化、抗炎等多种生物学功能。2008年10月至2010年10月，笔者应用西洛他唑和缬沙坦联合治疗早期DN患者，通过检测其血清Cys－C、ADPN的变化，探讨西洛他唑和缬沙坦对早期DN的疗效，并选择合适的监测早期DN治疗中肾功能变化的指标。

1 资料和方法

1.1 研究对象 选取中国医科大学附属盛京医院内分泌科2008年10月至2010年10月住院治疗就诊的DM患者116例。诊断符合WHO于1999年颁布的DM诊断标准及Mogensen〔5〕对DN的分期法。排除心，肺，肝疾病，泌尿系感染及其他肾脏疾病。近1个月内均未发生糖尿病酮症酸中毒及其他急性并发症。其中男61例，女55例;年龄53～71〔平均 (63.5±11.5)〕岁;病程6～15年，平均 (11.4±3.6)年。正常组 (NC)40例为体检中心健康体检者，男22例，女18例，平均年龄 (64.3±12.2)岁，均排除冠心病、高血压、其他内分泌疾病等。

1.2 方法

1.2.1 检测方法 嘱受试者晨空腹，抽肘静脉血，不需抗凝，20 min内分离血清，并将血清置4℃待检。采用解放军总医院放射免疫技术研究所生产的FJ 2003型全自动γ免疫计数器进行放射免疫测定。血清ADPN测定采用ELISA法，Cys－C采用免疫比浊法。试剂盒由解放军总医院北京东亚免疫技术研究所提供。批内CV＜6.21%，批间CV＜9.25%。试剂盒各项技术指标均符合要求，按说明书操作。用放免法测定尿白蛋白浓度，所有患者均连续留取24 h尿3次，并计算尿白蛋白排泄率(UAER)(取最小值)。所有患者均监测收缩压(SBP)，所有标本同时检测糖化血红蛋白(HbA1c)，空腹血糖(FPG)，餐后2 h血糖(PBG)，胆固醇(TC)，甘油三酯(TG)，尿素氮(BUN)，肌酐(CR)等指标。

1.2.2 治疗方法 DN患者根据UAER(mg/24 h)分为正常蛋白尿组(NA，UAER＜30 mg/24 h)44例和微量蛋白尿组(MA，30 mg/24 h≤UAER≤300 mg/24 h)72例。MA组随机分为治疗组和对照组各36例。对照组采用糖尿病基础治疗，包括糖尿病饮食、运动及降糖药等治疗，降压、降脂方案不变，血糖控制达标(FPG＜7.0 mmol/L)。治疗组在对照组基础上，采用西洛他唑及缬沙坦治疗，西洛他唑50 mg，2次/d，口服+缬沙坦80 mg，1次/d，口服。1个月后复查MA组血浆 Cys－C、ADPN 和UAER的水平。

1.3 统计学分析 采用统计软件SPSS12.0进行统计学处理，计量资料用±s表示，采用单因素方差分析和配对t检验及相关分析。

2 结果

2.1 各组Cys－C、ADPN和生化指标比较 NA组与NC组相比，SBP、BUN和CR水平无显著差异(P＞0.05);血糖、血脂与HbA1c、Cys－C、ADPN 和 UAER 有明显差异(P ＜0.05)。MA 组与NC组相比，上述指标均有显著差异(P＜0.05)。见表1。

2.2 相关性分析 血浆 Cys－C水平与 BUN、CR、UAER、HBA1c、FPG 呈正相关性 (r 值分别为 0.349、0452、0.725、0.259、0.536，均 P ＜0.01);与 SBP、PBG、TC、TG 无相关性(r值分别为0.043、0.121、0.084、0.021，均 P ＞0.05)。血浆 ADPN

与

HBA1c、TG、BUN、CR、UAER 呈负相关性(r值分别为－0.442、－0.359、－0.621、－0.271、－0.418，均 P ＜0.01);与SBP、FPG、PBG、TC 无相关性(r值分别为 0.104、0.072、0.038、0.018，均 P ＞0.05)。

2.3 治疗过程中血浆Cys－C、ADPN和UAER的水平比较 治疗前两组间比较，Cys－C、ADPN和UAER均无显著性差异，具有可比性(P＞0.05)。治疗后与治疗前比较，治疗组 Cys－C、ADPN和UAER均有显著性差异(P＜0.05)。对照组UAER有显著性差异(P＜0.05)，Cys－C和 ADPN无显著性差异(P＞0.05)。治疗组与对照组分别失访3例和5例。见表2。

表1 各组Cys-C、ADPN和生化指标比较(±s)

表1 各组Cys-C、ADPN和生化指标比较(±s)

与对照组比较:1)P＜0.01

组别 n SBP(mmHg) HbA1c(%) FPG(mmol/L) PBG(mmol/L) TC(mmol/L)对照组 40 123±11 6.38±0.72 6.58±2.11 8.36±1.29 4.02±0.65 NA组 44 126±12 8.36±0.951) 8.92±2.381) 11.76±1.731) 4.55±1.34 MA组 72 138±111) 9.44±1.281) 9.59±2.631) 14.68±2.671) 6.16±0.891)组别 TG(mmol/L) BUN(mmol/L) CR(μmol/L) UAER(mg/24 h) Cys－C(mg/L) ADPN(mmol/L)对照组 1.59±0.38 6.26±0.72 101.23±15.56 4.65±1.280.84±0.13 12.38±2.46 NA组 2.12±0.771) 6.59±1.21 102.12±15.37 11.32±3.571) 1.35±0.211) 7.59±1.471)MA组 2.54±1.031) 8.24±0.961) 115.69±18.841) 89.43±26.831) 2.37±0.351) 3.72±1.321)

表2 治疗过程中血浆Cys-C、ADPN和UAER的水平比较(±s)

表2 治疗过程中血浆Cys-C、ADPN和UAER的水平比较(±s)

与治疗前比较:1)P＜0.01

组别 n Cys－C(mg/L)ADPN(mmol/L)UAER(mg/24 h)治疗组 治疗前36 2.21±0.37 3.65±1.31 86.18±20.21治疗后 33 1.51±0.451) 9.28±1.581)35.15±11.251)对照组 治疗前 36 2.47±0.32 3.79±1.16 92.51±27.32治疗后 31 2.15±0.58 4.46±7.21 78.38±19.731)

3 讨论

糖尿病高血糖所致的血管内皮细胞损伤是导致微血管病变发生的主要因素，故人们越来越注重DN的早期防治工作〔6，7〕。肾小球滤过率(GFR)是评价肾功能的最好指标，作为GFR的内源性指标血肌酐和肌酐清除率(Ccr)在临床上广泛应用，但其敏感性差，且易受多种肾外因素影响，不能很好反映GFR的变化。尿mAlb排泄率作为治疗效果的主要监测指标，但尿路感染、酮症状态、月经期、运动及血压等因素均可以影响尿mAlb测定值，从而影响了mAlb对治疗的监测作用。Cys－C作为一种小分子蛋白，其产生速率恒定，不受年龄、性别、炎症和体重指数的影响，多个实验证明其与GFR具有良好的相关性〔8〕，且在肌酐盲范围，血Cys－C就已升高，是新发现的评价肾功能早期损害的一个灵敏标记物。血浆ADPN水平的降低伴随着血清肌酐、尿 N－乙酰－β－d－氨基葡萄糖苷酶(NAG)以及单核细胞趋化性肽－1(MCP－1)的降低，被认为是肾脏疾病的独立相关因子〔9〕。ADPN通过其受体调节内皮功能、免疫功能、糖脂代谢，阻止动脉粥样硬化，减轻炎症反应，在DN的发生、进展中发挥了重要作用。有研究表明，DN患者血清ADPN和Cys－C联合检测能避免单个检测因其他生理、病理因素的干扰，又可反映DN早期内皮损害及肾功能进展情况，从而达到早期发现DN的目的。

肾素/血管紧张素系统(RAS)在DN的发生发展中可发挥重要作用〔10〕。缬沙坦为选择性 AT1受体拮抗剂(AT1Ra)，AT1Ra通过阻断血管紧张素与其AT1型受体结合，降低肾小球跨膜压及肾小球滤过膜通透性，防止系膜细胞增生，减少尿蛋白的排出，包括尿微量白蛋白和β2微球蛋白，从而起到保护肾脏作用〔11〕。西洛他唑是环磷酸腺苷磷酸二酯酶抑制剂，它通过抑制血小板中磷酸二酯酶的活性和膜磷脂生成TXA2，从而提高血小板环磷酸腺苷的浓度，抑制血小板释放ADP及5－HT，来达到抗血小板聚集的作用，发挥更强的抗凝血作用，减少DN的发生和发展〔12〕。国内尚未看到西洛他唑和ARB联合治疗早期DN的报道。本文观察了二者联合对2型糖尿病早期肾病的疗效，结果显示联合用药使Cys－C和UAER下降和ADPN水平上升。

本研究表明，DN患者血清ADPN和Cys－C联合检测能反映DN早期内皮损害及肾功能进展情况。西洛他唑和缬沙坦联合治疗可显著改善DN患者肾功能，是一组较理想的治疗药物。

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R587.2

A

1005-9202(2011)12-2188-03

1 吉林大学第一医院高压氧科

杨 生(1966－)，男，副教授，副主任医师，主要从事糖尿病及其并发症的诊治研究。

〔2011－02－10 收稿 2011－03－25 修回〕

(编辑 胡国义)