硫普罗宁治疗抗结核药致肝损害疗效的Meta分析与系统性评价

马 俊，冯端浩(解放军第309医院，北京 100091)

结核病是我国目前重点防治的传染病之一，其治疗原则要求抗结核药的早期、联合、规律、适量、全程。长期大剂量的抗结核药联合应用，增加了药物的毒性，特别是肝损害。近年来随着结核病发病率的回升及耐多药结核菌的出现，使抗结核药的联合用药的种类增加、疗程延长，这样导致的药物性肝损害也明显增多。常用的异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等单独使用对肝脏就有一定的毒副作用，联合使用无疑会加重肝脏损害，严重者可致肝衰竭死亡［1］。硫普罗宁为含游离巯基的甘氨酸衍生物，能降低肝细胞线粒体 ATP酶活性，升高细胞内ATP的含量，改善肝细胞功能;同时参与肝细胞的蛋白质、糖代谢，维持肝细胞内谷胱甘肽浓度，抑制肝细胞线粒体过氧化脂质体形成，保护肝细胞膜;其抗氧化作用可能主要通过4个途径实现:清除有害自由基、补充体内谷胱甘肽平衡、螯合金属离子和调节体内抗氧化酶体系［2］。

1 评价方法

1.1 纳入及排除标准

1.1.1 研究设计:纳入公开发表的硫普罗宁或凯西莱治疗抗结核药所致肝损害疗效观察随机对照试验(RCT)，排除无法获得全文的研究。

1.1.2 研究对象:所有病例依据患者的临床症状、体征，痰结核杆菌涂片及X线胸片检查等诊断结核病［3］。肝损害标准符合以下标准:抗结核治疗前肝功正常;患者既往无肝病史，病毒性肝炎标志(甲、乙、丙、丁、戊)阴性，性别和种族不限，年龄14岁以上，性别和种族不限。排除:(1)对硫普罗宁过敏者;(2)有肝病者;(3)无法获得全文的文献。

1.1.3 干预措施:治疗组方案中含硫普罗宁，对照组治疗方案中不含硫普罗宁。

1.1.4 结局指标:肝功能检查显示 ALT、AST、TBIL是否恢复正常范围。

1.1.5 语种:英文、中文。

1.2 资料检索

根据国际循证医学中心/Cochrane协作网工作手册标准，采用计算机和手工相结合的方法进行检索，确定检索范围，包括外文全文生物医学期刊、中国生物医学文献数据库、中文期刊网全文数据库、中国优秀博硕士学位论文全文数据库、PubMed、中文科技期刊中医学文献索引、外文生物医学期刊全文服务系统、中华医学会万方数据库、MEDLINE等，检索年限(1978年9月—2010年9月)。

1.3 检索方法

全文或主题词(text，MeSH)中含:抗结核药所致肝损伤(liver injury caused by anti-tuberculosis drug)进行1次检索;再根据纳入的文献进行2次扩展检索，关键词(key words)中含:硫普罗宁、凯西莱、抗结核药、肝损伤(tiopronin;anti-TB drug;1iver injury)。

1.4 统计学处理

按Meta分析的要求整理提取数据，建立数据库，使用Review manager进行数据处理，对资料进行异质性检验，根据检验结果选择相应的统计方法，计算所研究肝功能测量指标的合并WMD值及其95%CI。

2 结果

2.1 资料的异质性检验

对各项肝功能测量的结果进行异质性检验，各项研究指标的异质性检验P＜0.05，均具有异质性。I2则是指除去机遇因素后的异质性，其值分布于0～100%之间，0表示无异质性，该值增加表示异质性增大。当试验结果无异质性时，采用固定效应模型，反之采用随机效应模型合并资料，并探索和解释异质性原因。

2.2 Meta分析结果

初次检索从中国医院数字图书馆(CNKI)获得中文文献42篇，PubMed中英文文献3篇，进一步阅读全文及摘要，其中9篇与本研究无关，17篇提及检索词但相关度不大，22篇未设对照组，9篇设对照组但随机方法未描述或描述不清楚。因此，按照纳入和排除标准剔除其中57篇，最终纳入研究的文献18篇，结果见图1、表1。肝功能各测量结果合并WMD值及其95%CI，ALT、AST、BT 分 别 为 -20.08(95%CI 为 -22.23～-17.941)、-14.49(95%CI为 -17.02～ -11.96)、-4.09(95%CI为-5.04～-3.14)，均具有统计学的意义，见图2～图4。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flowchart fordocument screening

表1 纳入研究文献质量评价表Tab 1 Quality assessment table of included randomized clinical trials

3 讨论

3.1 本次Meta分析的发现

各肝功能测量指标的合并WMD及95%CI(详见森林图)结果均具有统计学意义，可以认为硫普罗宁治疗组对于抗结核药所致的肝损伤的治疗效果要好于不加硫普罗宁的对照组，且基本将肝功能恢复在正常范围内。因此通过对这些文献的Meta分析可以认为，硫普罗宁对于抗结核所致肝损伤有较好的治疗效果。异质性检验结果显示，各研究指标均有异质性。考虑其原因可能是纳入的各研究中，研究对象的个体差异抗结核药对肝功能造成的损伤程度不同，可在今后进一步根据年龄和肝功能损伤大小分层进行亚组分析。

3.2 不足之处

本研究虽然尽可能收集国内外的有关研究信息，但由于语言和检索资源的限制，不能收集到英语及中文以外的文献，并且多数发表的文献均为阳性结果，因此，收集的文献过程中还存在一定的偏倚。需要更多关于硫普罗宁对抗结核药所致肝损伤治疗的阴性研究报告才能推翻本组资料的分析结果。

图2 治疗组与对照组对ALT影响的森林图Fig 2 Forest plot of effects on ALT in treatment group vs.control group

图3 治疗组与对照组对AST影响的森林图Fig 3 Forest plot of the effects on AST in treatment group vs.control group

图4 治疗组与对照组对TB影响的森林图Fig 4 Forest plot of effects on TB in treatment group vs.control group

硫普罗宁治疗结核药所致肝损伤的实验方法学质量尚有待进一步提高。特别是在下列几方面:(1)详细描述随机分组方法;(2)报告盲法和安慰剂的应用方法;(3)采取严格设计的随机对照试验予以证实。药品不良反应的报告应采用更为有效和标准化的方法。

［1］ 金元虹，朱安善.抗结核药致肝功能衰竭死亡 5例［J］.中国实用内科杂志，2000，20(11):683.

［2］ 贾博琦，鲁云兰.硫普罗宁(凯西莱)现代临床作用药物手册［M］.北京医科大学出版社，2002:469-470.

［3］ 中华医学会结核病分会.肺结核诊断和治疗指南［J］.中华结核和呼吸杂志，2001，24(2):702.

［4］ 赵利斌，周全胜.凯西莱治疗抗涝药所致肝损害28例［J］.中西医结合肝病杂志，2003，13(4):245.

［5］ 彭春仙.凯西莱治疗抗结核药所致肝损害疗效观察［J］.浙江中西医结合杂志，2004，4(10):628.

［6］ 张 海，韩志启，朱增红，等.凯西莱治疗抗结核药肝损害的疗效观察［J］.医药论坛杂志，2004，25(1):23.

［7］ 甘雪婷，黄团新，伍秀珍，等.硫普罗宁注射液治疗抗结核药性肝损害的临床疗效观察［J］.武警医学，2005，16(10):751.

［8］ 牛卫理，侯瑞芳，王力强，等.硫普罗宁治疗抗结核药所致肝损害58例疗效观察［J］.中国煤炭工业医学杂志，2005，8(7):693.

［9］ 侯长武.凯西莱对抗结核药所致肝功异常的治疗作用［J］.实用药物与临床，2006，9(2):100.

［10］ 肖作汉.硫普罗宁治疗抗结核药所致肝损害55例临床分析［J］.中原医刊，2004，33(7):74.

［11］ 周立华，禹 萌.应用硫普罗宁治疗抗结核药肝毒性的临床观察［J］.中外医疗，2008，26:52.

［12］ 闫卫彬，卢立国，李秀珍.硫普罗宁预防抗结核药致肝损害疗效观察［J］.现代中西医结合杂志，2008，17(26):4093.

［13］ 朱芳成，李兴华，邓存良.凯西莱治疗抗结核药性肝损伤的临床观察［J］.寄生虫病与感染性疾病，2009，7(1):50.