肝移植术后稳定期4种抗排斥方案对血糖的影响

肖文波,郑 军

(重庆医科大学附属第一医院肝胆外科 400016)

肝移植术后稳定期4种抗排斥方案对血糖的影响

肖文波,郑 军△

(重庆医科大学附属第一医院肝胆外科 400016)

目的回顾性研究分析肝移植术后稳定期4种抗排斥方案应用中出现的血糖异常反应,并对其病因及处理措施进行讨论。方法对肝移植术后稳定期4种抗排斥方案[他克莫司(FK506)联合吗替麦考酚酸酯(MMF)、FK506联合西罗莫司(SRL)、环孢菌素A(CsA)联合M MF、CsA联合SRL]应用中出现的血糖异常反应进行回顾性研究分析,观察空腹血糖受损(impaired fasting glucose,IFG)、葡萄糖耐量异常(impaired glucose tolerance,IGT)及移植后糖尿病(post transplantation diabetes mellitus,PTDM)的发生率及其对血糖值的影响情况,对其病因及处理措施进行总结和比较。结果FK506联合M MF组(A组)、FK506联合SRL组(B组)平均血糖水平均高于CsA联合MMF组(C组)和CsA联合SRL(D组),差异均有统计学意义(P＜0.01);而A、B组间,C、D组间,平均血糖水平比较差异无统计学意义(P＞0.05);IFG、IGT、PTDM 发生率在各组间进行两两比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。结论FK506相对于CsA对肝移植受者术后的血糖有较大影响,应用以CsA为基础的抗排斥方案,可以降低对患者糖代谢的影响;MMF、SRL对肝移植受者术后的血糖影响相似。

肝移植;免疫抑制法;高血糖症

他克莫司(FK506)、环孢菌素 A(CsA)、吗替麦考酚酸酯(MMF)、西罗莫司(SRL)是目前肝移植受者术后进行抗排斥治疗的主要药物,可以组成FK506联合MMF、FK506联合SRL、CsA联合 MMF、CsA联合 SRL等4种抗排斥治疗方案。多中心的研究和临床应用也已证明以上4种抗排斥治疗方案能够显著减少移植肝脏排斥反应的发生,但其对糖代谢的影响仍值得注意。国外研究显示,FK506、CsA与移植后糖尿病(post transplantation diabetes mellitus,PTDM)的发病有关[1],而MMF、SRL不导致糖尿病[2]。目前尚无关于以上药物组成的4种抗排斥治疗方案对血糖影响的报道。本文总结2001年1月至2009年7月本院应用以上4种抗排斥方案治疗并处于肝移植术后稳定期中的病例,对以上4种抗排斥方案所致的空腹血糖受损(impaired fasting glucose,IFG)、葡萄糖耐量异常(impaired glucose tolerance,IGT)、PTDM及其对血糖值的影响进行比较观察,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2001年1月至2009年7月本院同种异体肝移植受者84例,其中男 59例,女 25例;尸体肝移植74例,亲属活体肝移植10例。原发疾病为慢性乙型肝炎后肝硬化、原发性肝癌、爆发性肝功能衰竭。术前 6个月以前均无IFG、IGT及糖尿病史。基本用药情况:MMF每天1 000 mg,2次/天或SRL每天1 mg,1次/天;泼尼松每天5 mg,1次/天;所有患者肝功能正常稳定,应用相应抗排斥方案大于或等于3个月。

1.2 分组 按用药方案分为4个组:A组24例,用药方案为FK506联合 MMF(FK506每天 1～5 mg,2次/天;MMF每天1 000 mg,2次/天);B组19例,用药方案为 FK506联合 SRL(FK506每天1～5 mg,2次/天;SRL每天1 mg,1次/天);C组21例,用药方案为CsA联合MMF(CsA每天100～250 mg,2次/天;M MF每日 1 000 mg,2次/天);D组20例,用药方案为CsA联合SRL(CsA每天100～250 mg,2次/天;SRL每天 1 mg,1次/天)。4组患者在性别、手术方式、年龄和体质量等方面比较,差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

1.3 诊断标准 IFG诊断标准:空腹血糖(FPG)≥6.1 mmol/L,并且小于7.0 mmol/L;IGT诊断标准:2 h静脉血浆葡萄糖(2 hPG)≥7.8 mmol/L,并且小于11.1 mmol/L[3];PTDM 诊断标准:既往无糖尿病病史,移植后出现糖尿病症状,且任意时间血浆葡萄糖大于或等于11.1 mmol/L,或FPG≥7.0mmol/L,或2 hPG≥11.1 mmol/L,重复确认 1次,连用胰岛素 30 d以上[3-5]。比较4组患者IFG、IGT、PTDM 发生率及各组血糖水平。

1.4 统计学方法 4组IFG、IGT、PTDM 发生率的比较用χ2检验;4组平均血糖水平的比较用SNK-q检验,以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 4组患者 IFG、IGT、PTDM 发生率及血糖水平比较 A组或B组的平均血糖水平均高于C、D组(P＜0.01),而 A、B组间,C、D组间,平均血糖水平比较差异无统计学意义(P＞0.05);IFG、IGT、PTDM发生率3项指标在 4组间进行两两比较差异均无统计学意义(P＞0.05),见表 1。

表1 4组IFG、IGT、PTDM发生率及血糖水平的比较

2.2 4组患者不良反应处理情况 4组中血糖异常患者均采取了相应的控制血糖异常措施,在保持肝功能基本正常及有效血药浓度范围内尽量减少FK506和CsA用量,未出现移植肝脏排斥反应。其中IFG患者给予控制饮食并配合适量运动治疗;IGT患者在上述治疗基础上口服格列齐特缓释片降糖;PTDM患者采用胰岛素为主的综合治疗。

3 讨 论

关于肝移植受者术后应用抗排斥药物导致血糖增高的病因,国内外有较多报道。除糖皮质激素的应用外,FK506和CsA对肝移植受者术后的血糖有较大影响,其机制主要为胰岛β细胞功能受损及胰岛素抵抗,也与个体对药物不良反应的易感性,以及对自身胰岛素的敏感性有关[6]。动物实验证实,FK506能高浓度聚集在胰岛β细胞中,在基因转录水平上抑制胰岛素的合成和分泌,而不影响胰高血糖素的分泌和胰岛素受体[7];而正常的大鼠使用CsA后,胰岛B细胞总数减少达50%以上,糖耐量降低,甚至表现为糖尿病[8]。FK506对糖代谢的影响程度与其剂量及血药浓度有关[9],高血糖患者在FK506或CsA减量、血药浓度处于有效范围低限的情况下,口服降糖药和减少胰岛素的用量后血糖均有所下降。A、B两组PTDM患者中,均有1例在FK506减量、血药浓度处于有效范围低限的情况下缓解,另各有1例减少了胰岛素用量。D组PTDM患者在CsA减量、血药浓度处于有效范围低限的情况下减少了胰岛素用量。目前认为,FK506较CsA危险性更大,本研究中在同等基本用药情况下,A、B组平均血糖水平高于C、D组,提示FK506相对于CsA对肝移植受者术后的血糖有较大影响,但也有文献认为肝移植术后FK506与CsA对糖代谢的影响差异无统计学意义[10]。目前尚没有关于单独应用MMF导致血糖增高的相关报道。关于SRL的应用对血糖的影响,最新研究提示,SRL的应用不增加移植受者葡萄糖耐量的损害[11]。最近有研究证实,与FK506相比,MMF和SRL对人类胰岛B细胞损伤作用较小,而且可以减少胰岛素抵抗[12-13]。本研究中在同等基本用药情况下,A、B组间,C、D组间平均血糖水平比较差异无统计学意义(P＞0.05),提示MM F和SRL对肝移植受者血糖的影响相似。关于新型免疫抑制药物如FTY720、艾罗莫司等对糖代谢的影响,尚有待进一步研究[14-15]。

关于抗排斥药物的IFG、IGT、PTDM 发生率的比较,临床相关研究较少。有研究显示,在肾移植患者中进行的FK506和CsA的临床研究中,PTDM发生率在高剂量(≥2 mg·kg-1·d-1)FK506组明显高于CsA三联方案组,但低剂量(＜2 mg·kg-1·d-1)FK506组与CsA三联方案组无明显差别[16-17]。本研究结果显示,PTDM发生率无明显差异,考虑是样本量太小的缘故,也可能是剂量较低FK506的结果。

本研究中,对血糖异常的患者给予控制血糖的3级阶梯治疗方案,将全部高血糖患者的血糖水平均控制在了正常范围内,为肝移植受者术后血糖异常的处理提供了参考治疗方法;在维持血药浓度在有效范围的低限情况下,及早减少FK506或CsA剂量,可以使部分PTDM逆转。相对于FK506,在保证免疫抑制效果的前提下,应用以CsA为基础的抗排斥方案,可以降低对患者糖代谢的影响。

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The effect of 4 anti-rejection programs on blood glucose in stable period after liver transplantation

Xiao Wenbo,Zheng J un△
(Departmentof Hepatobiliary Surgery,the First Af filiated Hospital,Chongqing Medical University,Chongqing 400016,China)

ObjectiveTo study and analyze the pathoglycemia responses of 4 anti-rejection programs in stable period after liver transplantation,and to discuss its etiology and treatment.MethodsThe pathoglycemia responses of 4 anti-rejection programs FK506 unite with MMF,FK506 unite with SRL,CsA unite with MMF,CsA unite with SRL in stable period after liver transplantation were studied and analyzed retrospectively,and the occurrence of impaired fasting glucose(IFG),impaired glucose tolerance(IGT),post transplantation diabetes mellitus(PTDM)and the blood glucose level were observed,and its causes and treatment measures were summarized and compared.ResultsThe levels of group-average blood glucose of FK506 unite with MM F group(A group),FK506 unite with SRL group(B group)were higher than CsA unite with MMF group(C group)and CsA unite with SRL group(D group),and the differences were statistically significant(P＜0.01).B between A and B group,or C and D group,the differences were no statistically significant(P＞0.05).Incidence of IFG,IGT and PTDM had no significant difference with multiple comparison in all 4 groups(P＞0.05).ConclusionFK506 has greater effects compared with CsA on blood glucose of acceptor after liver transplantation,CsA-based anti-rejection programs can reduce the impact to glucose metabolism.M MF and SRL have the similar effects on blood glucose of acceptor after liver transplantation.

liver transplantation;immunosuppression;hyperglycemia

10.3969/j.issn.1671-8348.2011.06.007

A

1671-8348(2011)06-0540-02

△通讯作者,Tel:13110234569;E-mail:zhengjun8901@sina.com。

2010-05-09

2010-09-22)

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