血管内导管研究进展及美国FDA相关性能要求

【作 者】张世庆，鲁景艳，章金刚＊1

1 国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评中心，北京市，100044

2 军事医学科学院野战输血研究所，北京市，100850

血管内导管是血流动力学监测、安全输液、静脉营养支持及血液透析[1]等治疗手段的主要依赖途径，已成为临床医疗实践中不可或缺的重要医疗器材。血管内导管技术的不断发展，为提高临床医疗水平，保障公众健康提供了有力的支撑。然而，若血管内导管性能技术要求不完善，极容易诱发诸多导管相关并发症，如机械损伤、血栓、插管部位局部感染、CRBSI（Intravascular catheter-related bloodstream infections血管内导管相关血流感染）以及转移性感染等，加重了医疗负担，影响患者健康，甚至导致死亡[2-5]。

技术要求是判定产品性能优劣的主要依据。目前，国内企业血管内导管产品技术要求制定的依据主要是YY 0285系列标准（该系列标准等同采用ISO 10555-1:1995），该标准除了规定导管应无生物学危害以外，对血管内导管的基本化学物理性能要求，如耐腐蚀性、无泄漏、断裂力、导管座以及流量等指标也做了规定。然而，随着科学技术和临床实践的不断深入发展，新材料、新产品不断涌现，管体结构更加复杂，种类日趋繁多，导管的适用范围不断扩大，上述要求已远远不能满足迅速发展产品性能的需要。有鉴于此，本文对血管内导管研究进展及美国FDA血管内导管注册申报指南的相关要求进行了初步探讨，以期能为相关人士提供借鉴。

1 血管内导管的定义和分类

医疗器械行业标准YY 0285.1-2004《一次性使用无菌血管内导管 第1部分：通用要求》中对血管内导管进行了定义：可部分或全部插入或植入心血管系统，用于诊断和（或）治疗目的单腔或多腔管状器械。美国联邦法规（21 CFR 880.5200；Code of Federal Regulations，CFR）对血管内导管的定义如下：血管内导管由柔软管体及其它必要配件组成，用于插入人体血管系统，适用于血样采集、血压监测及液体输注管理，留置时间小于30天；血管内导管原材料可为金属、橡胶、塑料或上述材料的混合体。美国FDA发布的《短期和中长期使用血管内导管上市指南》主要包括中心静脉导管、经外周穿刺的静脉导管、经外周穿刺的中心静脉导管（PICC）、静脉内导管（IV-Caths）、头皮静脉导管和脐静脉导管等，不包括那些预期用途仅限于诊断或者治疗的心血管导管（例如PTCA导管）。本文讨论对象仅限于美国联邦法规定义的血管内导管，对于留置人体超过30天的血管内导管，因为用途迥异，且美国FDA也未明确其产品类别，所以这类导管性能的技术要求不在本次讨论范围。

血管内导管类型多样，可依据材质、长度、穿刺部位和留置时间等进行分类。美国IDSA (Infection Diseese Sciety of America)的导管分类见表1[6]。

表1 血管内导管类型列表Tab.1 List of intravascular catheters

2 血管内导管的研究进展

自从上世纪60年代以聚氯乙烯材料制成的中心静脉导管进入市场以来，各种新型血管内导管不断涌现。经过几十年的临床实践，人们发现导管相关感染已经成为血管内导管的主要并发症。尽管对于导管相关感染的判定标准还不统一[6-7]，但其影响范围之广泛和后果之严重却已成为业界共识[3-4]。血管内导管相关感染的病原菌可随时间的变化而发生变化，其主要特点是耐药菌多，常见的有表皮葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌等，真菌性感染也明显增多，大多数为假丝酵母菌，且耐药现象严重[3-4]。

微生物引起导管感染的方式大体有如下三种[2-4]：(1)皮肤表面的细菌通过皮下经导管皮内段至导管尖端，定植，随后引起局部或全身感染；(2)人体其它感染灶的微生物通过血行播散到导管，在导管上黏附定植，引发CRBSI；(3)导管接头和内腔本身带菌，进入到人体后大量繁殖，引起感染。

影响血管内导管感染的因素很多[8-13]，如导管材质、导管表面结构、导管类型、穿刺部位、留置时间以及临床护理等，其中导管材质和导管表面粗糙度是主要的感染引发因素。

体外研究表明，聚氯乙烯、硅胶类、聚酯类导管材料易粘附微生物，如葡萄球菌对聚氯乙烯、聚乙烯或硅胶导管亲和力高。管体表面的不规则也易导致粘附，如聚乙烯导管表面不规则，血液成分可黏附在其表面形成纤维蛋白膜，皮肤表面寄生的微生物由导管表面向体内迁移，纤维膜为微生物提供了营养丰富的滋养层，又可使微生物免受人体免疫系统的攻击[14]，随着进一步的细菌移位生长和感染，引发CRBSI[15]。

血管内导管的物理机械性能及生物相容性是确保产品安全有效的关键因素，通过开发新材料或表面改性，如抗粘附涂层、抗凝血涂层、抗菌涂层等方法可有效地提高产品的综合性能。理想的血管内导管材料应满足以下基本特征[16]：

(1) 良好的生物相容性；

(2) 适当的柔软性和良好的润滑性，以减少对血管壁和血细胞的损伤；

(3) 优良的抗扭结性；

(4) 与辐射不透剂良好的相容性；

(5) 优异的可加工性，根据不同用途和不同应用部位，可以制成不同的形状。

聚氯乙烯是应用较早的一类材料，为保持其柔软性，需加入较多的增塑剂以减少其刚性。这些易浸出的增塑剂可能会对人体产生较大的损害，所以用的较少。硅橡胶和聚四氟乙烯虽然物理机械强度稍有欠缺，但其生物相容性较优越，目前部分中心静脉导管和静脉留置针还使用这些材料。聚氨酯是应用较广的一类生物医学工程材料，通过改变聚氨酯原料类型、相对分子质量大小、软硬段比例、扩链剂类型及含量等，均可得到新型聚氨酯材料[17]。改良后的聚氨酯可具有良好的物理力学性能和较高的生物相容性，耐体内大多数水解酶，且聚氨脂合成过程中可避免使用易于渗入体内的助剂和催化剂，从而减少了静脉炎的发病率，是目前血管内导管材料研究的热点之一[18-21]。

表面改性可以改进导管的物理机械性能，增进生物相容性。表面改性的方法包括喷涂、浸渍、真空沉积、等离子沉积、化学电镀、接枝或键合、水凝胶包覆和导管的复合挤出等[22]。聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚氧化乙烯（PEO）是应用较广的表面涂布亲水性高聚物，可显著降低摩擦系数，提高产品的润滑性能[23-25]。Francois等人发现涂布PVP的导管不仅润滑性能提高，其球菌的粘附性还会大大降低[26]。肝素涂层是常见的抗凝血涂层[27]，其作用原理是通过阻止血小板的粘附和激活，保持血液相容性。此外，磷酸胆碱处理层、前列腺素涂层、白蛋白涂层抗凝血技术的发展也较为迅速[28]。随着对血管内导管相关感染发生率的不断攀升，尽管存在一定分歧[29-31]，相关研究者还是开发出诸多抗生素涂层导管，如氯已定（洗必泰）、磺胺嘧啶银等涂层导管[4]。

3 美国FDA对血管内导管性能的一般技术要求

本文主要探讨技术要求相关内容，由于美国FDA医疗器械注册制度与中国有所不同，所以对于FDA在法规方面的诸多要求，在此处均不赘述。美国FDA对血管内导管性能的技术要求，包括对导管本身和相关附件（Kit）两个部分。

3.1 对导管性能的技术要求

在物理性能方面，美国FDA指南文件有9个方面的要求，即管体拉伸强度、管体和导管座连接部分连接强度、导管刚性、导管尖端和管体的连接强度、导管伸长率、导管座泄漏、导管正压胀破力（导管内正压）、导管塌陷力（导管内负压）和导管弯曲疲劳耐受性。与YY 0285相比，FDA对血管内导管增加了6个方面的附加性能要求，即管体刚性、导管伸长率、导管爆裂力、导管塌陷力、 导管弯曲疲劳耐受性以及导管尖端和管体的连接强度。

FDA附加的上述性能要求与产品的原材料、生产加工过程以及临床使用息息相关。譬如管体刚性，导管过硬可能会导致血管壁的机械损伤和破坏，从而促进血栓的形成并诱发相关的并发症[32]。因此，部分导管要求导管尖端刚性较小，而后端刚性较大(先进入血管端较软，以避免对血管及其他组织的损伤；后端刚性较大，以产生较大的扭矩利于操作)。导管伸长率是指在拉力作用下，导管的伸长量占原来长度的百分率，伸长率大且弹性恢复率大，表明导管材料的变形适应性较好。若导管伸长率过大可能易导致管腔变小从而影响流量，同时还会影响导管插入深度的判断，而伸长率过小则表示材料分子柔顺性差，会影响导管的形态记忆，换言之导管容易打折。特别是对于外周中心静脉导管而言，由于该类导管进入人体较深，长度大于其它血管内导管，伸长率指标尤为重要。

血管造影导管和其它一些给药导管，由于要输送造影剂和药物，有时需要在较短的时间内高压注入一定量的药物，会要求导管有一定的耐高压能力，这就要求导管有一定的正压胀破力。导管正压胀破力指标直接关系到导管壁的强度，对于快速大量输注，尤其是用小型注射器在导管内注射液体具有重要的临床意义。导管塌陷力是要求导管在一定负压条件下不塌陷，保证临床抽吸血液时导管保持畅通。这对于高流量血管内导管如血液透析导管特别重要。为保证产品上述性能，部分生产企业在管身内加入加强丝，一方面增强正压耐受性；另一方面除使管壁更薄，管腔更小以外，又具有了较强的径向支撑强度，保持了良好的管腔通畅性。由于部分导管留置人体时间较长，医务人员需要反复利用导管进行临床操作，导管势必会被多次弯曲，且导管不同部分被弯曲程度也不一样，因此弯曲疲劳耐受性也是导管临床使用的重要保障。

对于化学性能要求，YY 0285未做具体规定，目前国内大部分企业均参考输液器具相关国家、行业标准制定，一般包括重金属含量、还原物质、蒸发残渣、酸碱度等。鉴于输液器具原材料使用及生产工艺发展较成熟，上述指标的制定有其科学性及合理性。然而对于不断发展的血管内导管，尤其对于采用新材料、新工艺的产品，若化学性能仅限于上述几点，就比较笼统针对性不强，。尤其是对于增塑剂、润滑剂等含量较少物质浸出的检测，用上述指标很难完全把握。美国FDA对产品的化学性能要求主要分为下述三个方面。

(1) 明确产品整个生产过程所用到的所有原材料，包括抗菌剂、增塑剂、助剂、着色剂、不透射线添加剂、颜料等。对抗菌或抗血栓导管，还应明确其详细的合成工艺（如涂覆、浸渍等）及与其他管体材料的兼容性。

(2) 所有成分，尤其是与人体接触成分应具有较长的临床应用史，或具有良好的生物相容性。明确所有添加剂成分的稳定性，即不会产生其他有害成分。

(3 ) 化学添加剂成分的析出应有限量要求及相对应的检测方法。

美国FDA对化学性能的要求主要针对产品的原材料及各种辅料，要求导管生产商或者进口商提供原材料和辅料符合安全性要求的相关资料。

关于生物性能要求，美国FDA建议参考ISO 10993生物相容性系列标准，该标准与GB/T 16886相差无几。血管内导管作为与循环血液接触的外部接入器械，目前生物学评价项目主要包括细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应、全身毒性、血液相容性、遗传毒性等。目前，ISO 10993的最新版本对植入试验和血液相容性部分的补体试验也有要求。

3.2 对附件性能的技术要求

血管内导管需要穿刺针、导丝等相关组件配合使用，为了方便医务人员使用，市场上大部分生产商都按临床需要将有关组件打包，美国FDA称之为Kit。目前国内对这种形式的导管包尚没有统一的标准和指导性文件，企业在注册申报时常常难以把握。有鉴于此，特将美国FDA对Kit的评审要求做一简介。

(1) 明确Kit内所有的组件。若Kit内的组件含有药物或者生物制剂，可能需要按照药械组合产品进行审评。

(2) 明确Kit内的组件是否属于已上市产品。对于未上市组件须提供产品符上市要求的相关资料，FDA将对这些组件进行单独的评审。

(3) 进一步明确组件是经灭菌后的成品还是未经灭菌的半成品。若组件需要重新包装和/或再加工，例如灭菌，则需重新做相关测试、确认和验证。

(4) 最后对Kit进行整体评估，确认其安全有效性。

目前国内对血管内导管包的审评基本上是参照上述原则。对于有医疗器械注册证的组件，需要提供有效的注册产品标准编号或相关技术性能要求；对于尚未获得上市许可的组件，需要提供相关的性能要求及注册检测验证报告；若导管包内含有药品或生物制品，需提供其有效上市证明文件，并按药械结合产品进行审评。

4 FDA对抗感染/抗血栓导管的一般技术要求

减少CRBSI，提高管体的生物相容性，在临床实践中具有重要意义，这也是抗感染和抗血栓导管成为研究焦点和难点[3-4]的主要原因。然而，因其作用机理复杂，发展时间较短，对抗感染和抗血栓导管的安全性和有效性评价尤应慎重。美国FDA对抗感染/抗血栓导管的要求，主要有以下几个方面。

(1) 明确在产品中添加的抗感染/抗血栓成分和作用机理，该成分须与其预期功能密切相关，且提供该添加剂成分的代谢及排泄途径。

(2) 提供添加物是否影响器械性能结构的相关验证资料。

(3) 添加剂剂量的确定依据，包括不同剂量产品有效性及毒性对比，以及所选剂量不会产生毒性的相关数据。

(4) 体外性能检测相关数据，包括抗菌谱、最低抑菌浓度、释放动力学曲线等。对于抗感染导管，应提供详细的微生物学试验程序。

(5) 体内性能检测数据，应包括抗菌谱、对临床常见微生物的灭活效果，同时应明确所选微生物的临床感染率。

(6) 货架有效期内产品稳定性验证数据，包括贮存及不良运输条件的影响。

(7) 对于抗菌导管的临床评价，应包括随机、平行对照临床研究。

(8) 对于外周血管导管，应提供有效时间大于72小时的相关验证数据。

目前国内类似产品的开发，往往偏重于最终产品有效性相关技术指标的制定，而忽视安全性相关技术指标的研究，对原材料、生产工艺、有效期验证等方面的内容涉及甚少。美国FDA不仅对原材料、生产工艺有明确的要求，对产品可能存在的安全风险都有详细的考虑。譬如，FDA要求申报单位提供明确的抗菌谱，就是考虑到抗菌物质可能会影响人体正常菌落群以及由此产生的安全风险。鉴于目前含抗生素血管内导管的效果还有争议[29-31]，建议相关单位在开发此类产品时，一定要做好基础研究。

5 结语

血管内导管因其微创性、疗效高、见效快的特点逐步得到医务工作者及广大患者的认可，应用范围必将越来越广。然而，新材料、新工艺的应用给公众带来医疗福祉的同时也会带来新的安全风险，如何做到存其利，除其弊，将产品安全风险控制到最低程度，是每个研发、生产单位首先要解决的问题，也相关使用、监管单位需要慎重考虑的问题。本文借鉴美国FDA先进经验，结合目前国内研发、生产及技术审评现状，对血管内导管的定义、分类、发展和涉及到的相关技术要求进行了综述，希望能对大家有所帮助。

致谢：本文在写作过程中得到了施燕平教授、佘利民教授的热心指导，在此谨表示衷心的感谢。

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