局部晚期胃癌术后辅助腹腔化疗的临床观察*

胡 宇 蔡鼎男

(1.莆田市第一医院肿瘤内科，福建 莆田 351100； 2.莆田学院附属医院,福建 莆田 351100)

新近研究[1,2]表明，根治性手术与术后辅助化疗可提高局部晚期胃癌患者存活率和改善患者生存的益处，但是最佳治疗方案尚未确定。而腹腔内化疗(intraperitoneal chemotherapy, IPC)作为局部晚期胃肠道恶性肿瘤的辅助治疗备受重视[3]。为此，我们采用对比研究的方法，做了如下研究。

1 对象与方法

1.1研究对象

利用自设计调查表收集2006年1月至2009年12月在莆田市第一医院住院治疗的局部晚期胃癌术后患者，进行研究队列的随访观察。

入选标准：年龄18～70周岁，经三甲医院病理组织学证实可手术的局部进展期胃癌胃食管结合部腺癌患者，并满足下述条件:(1) 术后胃癌分期为T3-4NxM0；(2) 距胃癌手术3周以上，4周以下，术后未接受任何术后放疗；(3) ECOG PS评分≤2；(4) 具有足够的骨髓和脏器功能：血常规ANC≥1.5×109/L，Hb≥80×1012/L，PLT≥100×109/L;肝功能AST或ALT低于正常上限的2.5倍，血清总胆红素不超过正常上限的1.5倍；肾功能血肌酐不超过正常上限的1.5倍或肌酐清除率≥60 ml/min；(5)签署知情同意并自愿遵守研究规定。排除标准：术后未恢复或术后并发症、已有远处转移、曾接受其他抗肿瘤治疗、以往或同时伴有其他恶性肿瘤、怀孕或哺乳期妇女、未控制的活动性出血或感染、慢性腹泻、肠梗阻或肠粘连者、伴有精神系统疾病、主要器官功能衰竭等。

1.2 调查内容

治疗前进行基线资料调查，治疗中每周检查2次血常规、血生化、心电图、尿常规和影像学检查，包括CT、MRI、X线、B超等。治疗中每周期调查症状、疼痛、体重、行为状态和生命体征。治疗过程中的不良反应，不良反应评价标准采用美国国立癌症研究院(NCI)毒副反应分级标准。两组患者的化疗毒副作用主要为消化道反应、骨髓抑制等。

1.3 研究方法

入选胃癌术后患者进行研究队列的随访和临床观察比较差异，依据治疗前的基线资料调查，随机分为腹腔灌注化疗联合静脉化疗组(治疗组)和单纯静脉化疗组(对照组)，比较两组各客观指标和主观指标的差异。对照组用改良ECF(表柔比星 50 mg/m2,iv d1,顺铂60 mg/m2,ivgtt d1,氟尿嘧啶 375～425 mg/(m2·d)，持续泵注CIV120 h,每3周重复1次)。静脉辅助化疗方案6疗程。实验组在第1疗程改良ECF方案静脉化疗完成后2周开始腹腔化疗(氟尿嘧啶1.0 g，顺铂60 mg，分别加入500 ml的0.9%加温生理盐水中经由腹腔穿刺引流管快速滴入腹腔)，腹腔化疗每周1次共3次，第3次腹腔化疗后1周开始第2疗程静脉化疗，共行6次静脉辅助化疗。对所有入组患者进行定期随访，直至任何原因的死亡或删失。随访内容包括腹腔转移发生率、肝转移发生率、肿瘤缓解期、近期或远期不良事件、无复发生存时间等。

1.4 统计学处理

采用SPSS13.0统计软件进行统计处理，设定检验水准α=0.01，采用卡方检验、生存分析的Kaplan-Meier法和Log-rank检验进行统计分析。

1.5 质量控制

通过查阅文献形成调查表后，先预调查进行找漏补缺，试验调查可行性。体格检查、实验室检查和影像学检查均由高级职称医务人员操作并完成报告，所有仪器设备和实验材料，均为正规厂家招投标并通过验收进入医院。实验室操作和测量操作规范均为三甲医院评审标准进行，并有医院督导组不定期抽查。实验期间，以上各项均无差错出现。资料录入SPSS后进行逻辑检错、检查观察指标的频数分布、小样本抽查复查，以确保数据的真实准确。

2 结 果

2.1 一般情况

共搜集符合条件住院病例200例，其中男性90例(45%)，女性110例(55%)，平均年龄(66.8±10.2)岁。

2.2 化疗的毒副反应

两组患者化疗后的毒副作用比较见表2。

表1 两组一般情况的均衡性比较

表2 两组患者化疗后的毒副作用比较

2.3 生存分析

治疗组与对照组的中位疾病进展时间分别为20.15个月(95%CI 13.325～27.177)和9.50个月(95%CI 2.878～13.103)(χ2=10.392，P=0.001],中位生存时间分别为28.00个月(95%CI 16.701～39.299)和11.240个月(95%CI 6.077～16.398)(χ2=15.456，P<0.001]。两组的生存曲线见图1。

图1 两组生存曲线比较

3 讨 论

胃癌是我国常见的恶性肿瘤，尤以福建地区高发，而发现时大多数是晚期胃癌患者。局部晚期胃癌术后辅助腹腔化疗，已被证实具有提高生活质量和生存率的特殊作用。但是，术后辅助腹腔化疗方案的选择上，目前仍有争议。腹腔联合静脉化疗的重要价值在于静脉化疗的同时辅以腹腔局部治疗能改变静脉化疗无法完成的对腹腔内游离癌细胞阳性和浆膜转移病人的抗肿瘤效果，是一种兼顾全身和局部的治疗腹腔恶性肿瘤的综合手段。此模式的疗效已在不能手术的晚期胃癌中得到验证，但进展期胃癌根治术后辅助腹腔联合静脉化疗的相关研究较少，个别研究显示了此模式的优越性[5]。

本次研究采用了静脉化疗和腹腔化疗的方案进行对比研究，分别考察两组的生存时间、在术后的化疗毒副作用。

腹腔组中位生存时间为28个月，高于静脉化疗组11个月的生存时间。这与郑海燕、刘振芳等[1，4]报道结果一致。说明了腹腔化疗是一种积极有效的辅助治疗手段。可能作用机理有四[6]：①腹腔内灌注化疗药物能直接杀灭游离癌细胞、微小转移灶；②腹腔内灌注抗癌药物能直接经门静脉吸收入肝，提高了肝脏内的药物浓度；③腹腔对药物的廓清力低下，使药物的作用时间得以延长；④腹腔内化疗对胃癌术后最常见的复发转移部位提供了恒定、持久、高浓度药液，从而延长了腹腔组的生存时间。

本次研究还发现，腹腔内灌注化疗并没有增加化疗的毒副作用。一直以来，很多人认为的“经过腹腔给药，药物局部腹膜刺激导致腹腔渗出较多，导致腹腔灌注毒副作用增加”[7]，本次研究并没有体现，可能这种毒副作用在化疗药物经过肝脏代谢降低血浆药物浓度，减轻全身毒副反应[8]，从而互相抵消。因此，可以这么说，在不良反应上，腹腔化疗组与静脉化疗组无明显差别。

综上所述，局部晚期胃癌术后联合术后早期腹腔化疗是安全的和可耐受的，没有增加手术相关并发症的发病率和病死率，延长了生存时间，故静脉联合腹腔化疗是一种值得推广的理想的辅助疗法。

[1] 郑海燕,胡长路,胡冰,等.胃癌术后辅助腹腔联合静脉化疗的临床分析[J].安微医学,2011,32(4):454-456.

[2] 冯龄鑫,丁爱萍,宫文静.等.进展期胃癌根治术后腹腔化疗研究进展[J]. 青岛大学医学院学报,2010,18(3):442-445.

[3] 孙伟亮.中、晚期胃癌术后腹腔和静脉联合化疗[J].现代实用医学,2003,12(6):231-233.

[4] 刘振芳,韩晓鹏,刘宏斌,等.胃癌术中腹腔游离癌细胞检测方法的对比研究[J].中国普外基础与临床杂志，2010,17(8):803-806.

[5] 陈军,林言箴,尹浩然,等.进展期胃肠道恶性肿瘤术后早期腹腔内化疗[J].癌症，1994，13(3)：27.

[6] 秦维昌,李文波,王书圣,等.晚期胃癌术后联合化疗与单纯静脉化疗的疗效比较[J].中国临床医生杂志,2007,35(8):447-482.

[7] Ajalli JA. Evolving chemotherapy for advanced gastric cancer[J]. Oncologist, 2005,10(2):49-58.

[8] Yu W, Whang I, Chung HY, et al. A review of adjuvant therapy for resected primary gastric cancer with an update on Taegu’s phase Ⅲ trial with intraperitoneal chemotherapy[J]. Eur J Surg Oncol, 2006,32(6):655-660.