高血压合并葡萄糖调节受损患者血浆妊娠相关蛋白A水平变化及相关因素研究*

张昌玉 田玉峰 马成斌 陈 丽

(1.日照市人民医院， 山东 日照 276826； 2.上海市长宁区妇幼保健院，上海 200051；3.山东大学齐鲁医院内分泌科，山东 济南 250012)

血管病变是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的主要慢性并发症，其发生发展的机制主要是动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)，最终导致的动脉粥样硬化性疾病(atherosclerotic vascular disease，ASVD)及其事件的发生是DM致死致残的主要原因。已有研究[1]指出，冠心病患者妊娠相关血浆蛋白A(pregnancy associated plasma protein-A,PAPP-A)的水平增高预示其死亡率上升。目前专家关注的焦点为DM前期，即糖调节受损(impaired glucose regulation,IGR)阶段是否开始出现心血管病风险，其研究结果不一致，而对高血压合并IGR患者的PAPP-A的水平变化研究更少。PAPP-A是一种高分子量的锌结合金属蛋白酶，是易损斑块的新标志物。本研究试图在一组选择人群中调查IGR的早期血管病变状况，尤其是合并高血压者；并从临床角度测定与动脉血管病变相关的指标，评定这些指标对于糖代谢异常及其血管并发症的临床意义，探讨高血压合并葡萄糖调节受损患者血浆PAPP-A的水平变化及其与血压、体重指数(BMI)、血糖、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、血脂等的关系，为糖代谢异常患者的临床降糖、降脂、降压、抗炎等综合治疗提供临床依据。与血糖正常者相比，DM、IGR容易导致更严重的冠状动脉粥样硬化(CAS)，表现为多支血管病变、弥漫性病变[2]。有学者[3]提出DM是一种炎症反应。本研究旨在探讨高血压合并T2DM患者血浆PAPP-A水平变化及其与血压、BMI、血糖、血脂、血浆胰岛素、血清hs-CRP等的关系及意义。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取本院患者和健康体检者共188例。所有受试对象分为3组：初诊IGR组(IGR组)共85例，男44例，女41例，平均年龄(54±13)岁；初诊高血压合并IGR合并组(HT+IGR组)共39例，男21例，女18例，平均年龄(61±9)岁；健康对照组(NC组)共64名，男30名，女34名，平均年龄(52±13)岁。IGR根据1999年WHO的诊断标准确诊。高血压根据1999年WHO/国际高血压联盟(ISH)的诊断标准诊断。NC组均经OGTT证实为正常糖耐量，均无糖尿病及高血压家族史。受试者1个月内未服任何降糖降脂等药物，高血压组患者受试前3 d未服降压药物。各组均排除心、肝、肾等脏器疾病及其他内分泌疾病。

1.2 方法

1.2.1标本的收集 空腹及口服75 g葡萄糖后2 h采集静脉血。用全血测定糖化血红蛋白(Hb-A1c)。离心分离血浆两份，一份立即测定血糖、血脂、胰岛素等，另一份加人抑肽酶(IOU/ml)冻存于-70℃冰箱，用于血浆PAPP-A水平测定。

1.2.2指标测定 测定体重、身高、腰臀围、血脂、血压。采用酶联免疫吸附法测定血浆PAPP-A的浓度,试剂盒购于德国DRG公司。颗粒增强免疫透射比浊法(CRPU-hs)测定血清hs-CRP的浓度,试剂盒购于上海德赛诊断系统有限公司。HbAlc用上海奥普生物技术公司生产的多功能全定量金标仪Nyco Card Reader II检测，试剂盒为该公司提供。体内脂肪百分比(FAT%)使用TBF-410体脂分析仪测定。HOMA-IR=FPG×FIns/22.5，HOMA-IS=20×Fins/(FPG-3.5)。计算BMI、WHR。

1.3 统计学分析

2 结 果

2.1 临床与生化特征

各组间身高、HDL-C无明显差异。HT+IGR组和IGR组患者FPG、2hPG、2hIns、TG、FFA、HbAlc、HOMA-IR、hs-CRP均明显高于NC组(P<0.05或P<0.01)。HT+IGR组患者年龄、体重、腰围、臀围、BMI、SBP、DBP、WHR均明显高于IGR组和NC组(P<0. 05或P<0.01，表1)。

2.2 血浆PAPP-A水平比较

HT+ IGR组患者血浆PAPP-A水平明显高于IGR和NC组(P均<0. 01)，而IGR较NC组有升高趋势，但未达统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 各组一般临床指标和PAPP-A浓度比较

注：与IGR组比较，*P<0.05，#P<0.01；与NC组比较，△P<0.05，☆P<0.01。

2.3 相关性分析

血浆PAPP-A水平与年龄、体重、腰围、臀围、DBP、FAT%、BMI、WHR、TG、FFA、FPG、2hPG、FIns、2hPIns、HbAlc、HOMA-IR、hs-CRP呈正相关(r=0.197、r=0.249、r=0.328、r=0.201、r=0.268、r=0.302、r=0.337、r=0.238、r=0.252、r=0.163、r=0.168、r=0.211、r=0.182、r=0.209、r=0.191、r=0.210、r=0.345，P<0. 05或P<0.0l)。以血浆PAPP-A浓度为应变量，以年龄、血压、BMI、WHR、FAT、HbAlc、血糖、胰岛素、血脂、HOMA-IR、hs-CRP等为自变量进行多元回归分析，结果表明腰围、DBP、2hIns、HbAlc、hs-CRP是影响血浆PAPP-A水平的独立相关因素。多项1ogistic回归分析表明，逐步校正年龄、性别、BMI、WHR、FAT等后，血浆PAPP-A浓度与IGR发病无显著相关，而在高血压合并IGR的发生显示出明显的相关性。

3 讨 论

PAPP-A水平随着血压等级的升高而表达增高，并与血压水平呈正相关，表明PAPP-A可能参与高血压病的发病和病程的的进展。其机制可能是由于PAPP-A裂解胰岛素样生长因子结合蛋白-4(IGFBP-4)，增高胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平。IGF-1 诱导平滑肌细胞分裂、分化、移行和激活炎性细胞，释放炎性因子，同时使LDL-c 水平升高，促进斑块进展和不稳定，从而导致血管内皮增生和血管狭窄，外周阻力增加，动脉硬化，血压升高。炎性反应导致大量单核细胞与内皮细胞的活化，刺激血管平滑肌细胞及内皮细胞等分泌PAPP-A，PAPP-A增加血中IGF浓度，通过激活酪氨酸蛋白酶信号转导系统，作用于血管内皮，使血管内皮受损，两者相互促进，加重炎性反应，导致血压增高，释放更多的PAPP-A，致使炎性反应扩大。同时PAPP-A 增加，致使血浆中游离IGF浓度，促进血管平滑肌细胞及血管内膜细胞的增生、细胞外基质重构[4]。在PAPP-A作用下，增多的IGF-1能降解血管内皮细胞的一氧化氮合酶，使血管舒张因子减少，引起血管壁持续性收缩。IGF能促进血管平滑肌细胞及血管内膜细胞的增生、细胞外基质重构。同时炎性反应导致大量单核细胞与内皮细胞活化，刺激血管平滑肌细胞及内皮细胞等分泌PAPP-A，PAPP-A又促进炎性因子释放，加重动脉血管内皮损伤。因此PAPP-A可能是高血压病的危险因素之一，可以预测高血压病的危险程度。

研究[5]表明，动脉粥样硬化(AS)引发的动脉损伤和炎症极为相关。炎症反应主要病理表现在AS斑块部位炎性细胞的浸润和组织的增生。AS斑块部位主要炎性细胞是巨噬细胞。近年的研究[6]表明，PAPP-A与急性冠脉综合征(ACS)关系密切，血浆PAPP-A水平升高提示冠脉不稳定斑块的存在，并与ACS的危险分层和预后相关。因此，推测其参与AS和DM的发生发展。本研究结果表明，HT+IGR组患者的血浆hs-CRP、PAPP-A水平明显高于IGR和NC组，而IGR较NC组也有升高趋势。鉴于高血压和高血糖均为胰岛素抵抗(IR)的重要组成部分，推测血浆PAPP-A水平变化与IR的发生有一定关系。血浆PAPP-A水平与年龄、体重、腰围、臀围、DBP、FAT%、BMI、WHR、TG.、FFA、 FPG、2hPG、FIns、2hIns、HbAlc、hs-CRP呈明显正相关，多元回归分析表明腰围、DBP、2hIns、HbAlc是影响血浆PAPP-A水平的独立相关因素，这进一步提示PAPP-A与糖脂代谢紊乱和IR有重要的关系。尤其是PAPP-A水平与腰围、WHR有明显相关性，即腹型肥胖明显者，血浆PAPP-A水平升高越明显，表明它与以向心性肥胖为主要特征的IR有关。早期的前瞻性研究表明，白细胞参与了CAS的病理生理过程，白细胞计数是ACS的预测因子[8]。应用免疫组织化学技术进一步证实，存在于斑块破裂部位的巨噬细胞和T淋巴细胞都是已经被激活的[9]。而近期研究[10]又发现CRP是心血管事件危险最强有力的预测因子之，以致于CAS被认为是由细胞免疫介导的慢性炎症反应。

冠心病患者中，糖代谢异常患者高达40%，因而糖调节异常与炎症关系成为目前关注的焦点。从我们的研究结果看，无论是DM组还是IGR组，患者的外周血白细胞计数、FIB和CRP均较血糖正常组升高，这与NHANES III(national health and nutrition exam ination survey III)报道一致[11]。作为血糖异常失控严重程度的一个重要参考指标，尽管R2值都不大，但冠心病患者中HbAlc仍与白细胞、FIB及CRP存在明显正相关关系，因此可以认为DM和IGR患者炎症水平较血糖正常组严重，从解剖学上看也完全支持这一点。从冠状动脉造影结果看，IGR和DM患者无论是在多支血管病变还是在Gensini评分上均较血糖正常组升高，这也与DM或IGR患者炎性反应增高相对应。

本研究结果显示DBP作为血浆PAPP-A水平的独立相关因素，也提示PAPP-A与高血压有重要的关系，多项Logistic回归分析也表明，校正了年龄、性别、FAT%、BMI、WHR后，血浆PAPP-A浓度与DM合并高血压的发生明显相关，这也进一步提示PAPP-A 对DM合并高血压的发生有作用，与高血压关系密切。本研究同时显示血浆PAPP-A与hs-CRP水平呈正相关，其可能机制是由PAPP-A引发的动脉损伤导致炎性细胞(主要为巨噬细胞)的聚集和激活，诱发了早期的炎症反应，而巨噬细胞通过产生一系列中间产物(包括PAPP-A)导致内膜增生，影响细胞的修复。PAPP-A的升高与hs-CRP水平相关反映了局部炎症的激活。

总之， PAPP-A可能是一个与肥胖、AS、DM和高血压的发生有关的细胞因子，与机体糖脂代谢及血压调节有重要关系，对健康人群定期体检，发现高血压合并IGR患者进行早期检测其血浆hs-CRP、PAPP-A水平，尤其是PAPP-A的水平，对高血压、DM、AS的发生及其发展有着极其重要的临床意义，这有待进一步深入研究。

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