N-乙酰半胱氨酸对维持性血液透析患者炎症因子的作用*

许 琳 骆 青

(泰山医学院附属泰山医院，山东 泰安 271000)

维持性血液透析(maintenance hemodialysis, MHD)患者普遍存在慢性炎症和氧化应激状态,以轻度升高的C反应蛋白(CRP)、白细胞介素(IL)等炎症因子为特征。近年研究发现,炎症和氧化应激在MHD患者中高发,是促使动脉粥样硬化发生、发展, 最终导致病死率增加的重要原因,有学者提出了"微炎症状态"学说,终末期肾衰竭患者广泛存在营养不良炎症动脉粥样硬化综合征(malnutritioninflammation syndrome,MIA),导致营养不良和动脉粥样硬化,后两者又加重炎症反应[1]。N-乙酰半胱氨酸(NAC)为一含有巯基的化合物, 以往多将其作为黏液溶解剂,是一种疗效良好而且安全的呼吸道感染用药中的祛痰剂。近年许多文献显示NAC还是一种抗氧化剂,具有干扰自由基生成,清除已生成的自由基,调节细胞的代谢活性,预防DNA的损伤等作用.氧化应激状态与微炎症状态是互为因果、相互促进。我们通过观察NAC对MHD患者炎症因子的影响,探讨其对MHD患者微炎症及氧化应激状态的治疗作用。

1 资料与方法

1.1临床资料

病例选择 泰安市中心医院血液净化中心MHD患者60例，其中男性32例，女性28例，年龄36-72岁，平均(41.9+-8.2)岁，慢性肾小球肾炎32例，高血压肾损害10例，糖尿病肾病13例，成人多囊肾2例，梗阻性肾病3例。每周透析3次，每次4h，全部应用百特透析器及碳酸氢盐透析液，血流量180-280ml/min，透析液流量500ml/min，透析时间7-29个月，平均(17+-8)个月。患者随机分为治疗组(男16例，女14例)及对照组(男16例，女14例)。两组患者近1个月病情稳定，已排除感染及恶性肿瘤、肝功能损害、活动性风湿性疾病且未使用糖皮质激素。两组患者实验前性别、年龄、透析时间、血脂水平及基础肾脏病构成差异无显著性，具有可比性。

1.2方 法

1.2.1实验室检测方法

分别在MHD患者用药前、用药后6个月进行观察。所有受检对象禁食10小时后于清晨空腹采取上肢静脉血,血液透析患者为透析前采血。CRP用免疫比浊法,试剂盒购自上海波亚生物化学科技有限公司;肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素1(IL-1)水平的测定采用酶联免疫吸附试验(ABC-ELISA)法,试剂盒购自北京科美东雅生物技术有限公司;血浆谷胱甘肽过氧化物酶(GSHPx)试剂盒购自南京建成生物工程研究所;血浆总高半胱氨酸(tHcy)试剂盒购自北京科美东雅生物技术有限公司公司，严格按试剂盒操作说明进行检测。血生化指标:包括血红蛋白(Hb)、白蛋白(Alb)、前白蛋白(PA)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、脂蛋白(a)[Lp(a)]等使用1650自动生化分析仪检测。

1.2.2药物剂量和方法

使用NAC200mg,口服治疗,每日3次,疗程共6个月。两组均按常规给予促红细胞生成素和铁剂治疗。

2 结 果

2.1两组治疗前后生化指标的变化 治疗组治疗后Hb、Alb和PA均比治疗前有明显升高(P<0.05或<0.01);观察组治疗前后无明显变化(P>0.05)。治疗后两组间比较，治疗组Hb、Alb和PA均较对照组升高(P<0.05或<0.01)，血TC、TG、HDL-C、LDL-C和Lp(a)水平治疗前后差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 维持性血液透析患者口服N-乙酰半胱氨酸治疗前后生化指标的变化

注:与治疗前比较,*P<0.05,**P<0.01;与对照组比较,#P<0.05，##P<0.01

2.2两组治疗前后炎症因子及氧化应激指标的变化 治疗组治疗后CRP、IL-6、TNF-α值明显下降(P<0.01),反映了患者体内炎症状态水平逐步下降。IL-1值也有下降,GSHPx值升高,但差异无统计学意义。MHD患者氧化应激状态的变化tHcy的平均值在治疗有明显下降(P< 0.01)。与对照组比较，治疗组CRP、IL-6、TNF-α、tHcy均明显下降(P< 0.01)，IL-1、GSHPx变化不明显，见表2

表2 维持性血液透析患者口服N-乙酰半胱氨酸治疗前后炎症及氧化应激指标的变化

注:与治疗前比较,*P<0.05,**P<0.01;与对照组比较,#P<0.05，##P<0.01

3 讨 论

MHD患者微炎症状态是指患者没有全身或局部显性的临床感染征象,但是存在低水平、持续的炎症状态,表现为炎症因子轻度升高,其实质是免疫性炎症状态。大约30%的MHD患者存在这种免疫性状态,这种状态是导致MHD患者高发动脉粥样硬化性心脑血管疾病的原因之一,与MHD患者的预后密切相关[2]。

NAC作为一种巯基供给体，抑制谷胱甘肽S-转移酶,从而使机体局部组织的谷胱甘肽水平增高，同时，NAC可透过细胞膜进入细胞内，与细胞内多种成分(如蛋白质、氨基酸等)反应,对导致细胞损伤坏死的氧自由基、超氧阴离子、过氧化氢、羟自由基具有抑制、清除作用,调节细胞的代谢活性，具有预防DNA损伤，调整基因的表达和信号转导系统，抗细胞凋亡，保护组织器官的作用[3]。另外，NAC通过清除细胞内氧自由基，可保持细胞内氧化还原的正常比率和蛋白巯基的功能状态，减少巨噬细胞、中性粒细胞等细胞因子的产生[4]。NAC还能增加肾脏局部的一氧化氮含量，引起血管舒张[5-6]，改善微循环，减轻炎症反应。而微炎症状态与氧化应激状态互为因果,相互促进[7]。综上所述，NAC具有抑制炎症反应和氧化应激的作用。本研究显示,NAC可升高MHD患者Hb、Alb、PA浓度,而已有研究表明,血清白蛋白作为阴性急性时相反应蛋白,其血清水平主要受营养不良和炎症影响,其水平上升可能和机体炎症及营养不良状况的改善有关。患者营养状况的改善,可能与微炎症状态和生活质量及精神健康的改善有关。用NAC治疗6个月后, 治疗组患者CRP、IL-6较治疗前明显下降,差异具有统计学意义,而对照组治疗前后无明显变化，同时两组比较也有明显差异，表明患者体内炎症水平的下调与接受NAC治疗有关。IL-1较治疗前有所下降,但差异无统计学意义,提示炎症指标CRP、IL-6可能较IL-1更敏感。GSHPx是人体内重要的抗氧化剂,能够阻断脂质过氧化的链式反应,清除有害氧自由基的毒性，而tHcy有增强脂质过氧化的作用,氧化应激导致脂质过氧化、蛋白质氧化和对DNA的损伤[8-9]。本研究发现，治疗6个月后, tHcy平均值均较治疗前明显下降,而GSHPx平均值较治疗前明显上升,差异有统计学意义,表明患者体内氧化应激状态明显好转。由此可以看出，用NAC治疗后,不仅MHD患者的营养状态有了明显的改善,而且微炎症和氧化应激状态也有明显的改善。但由于目前缺乏大样本的临床研究,且随访时间较短,其效果及作用机制还有待进一步论证。

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