药动学计算系统的设计与开发

束 怡， 陆 涛， 焦 强

(中国药科大学基础部，江苏南京210009)

用于药动学研究的数学模型复杂，数据量庞大，处理过程繁杂。而利用计算机模拟，介入到新药研发的各个阶段，特别是处理药动学计算过程中涉及的庞大数据以及参数模型方程的计算，能有效提高计算效率和计算结果的准确性。有国外文献预测，在今后5～10年中，计算机辅助药物研发所耗费的金额将占到整个研发支出的15%［1］。

近年来，国内外研制出多种药动学研究专用软件(即药动学软件)［2］。目前主流的药动学软件包括:WinNonlin，国外应用最广的药动学软件，被认为可用于几乎所有的药代、药效及非房室模型的分析; NONMEN，主要用于群体药动学的参数估算及分析，是用于群体药动学研究的主流软件。但这些软件价格高，每年需收取使用费，且目前主要使用的是英文版本，功能及操作相对较为复杂，不利于学习掌握。

实用药动学计算程序(Practical Pharmacokinetic Program，3P87/3P97)是国内最早、最权威的药动学和生物利用度及生物等效性研究软件，但其编制的年代较早，主要操作界面是DOS界面，必须配置软驱或者虚拟软驱软件才能使用，操作起来非常复杂。DAS是国内药动学计算应用较多的一款软件，包含药动学计算部分和生物利用度及等效性检验部分，是3P87/ SP97和新药统计软件NDST的升级版，但不能用于群体药动学的计算。生物利用度程序包(Bioavailability Program Package，BAPP)软件是由中国药科大学药代中心编制的生物利用度数据处理通用软件，最大特点是在EXCEL的基础上进行二次开发，但从严格意义上来说也只是一个EXCEL分析模型工具，不能算作专业的应用软件，功能比较简单，对于一些异常数据可能会给出错误结果或得不出结果。

鉴于此，笔者设计了一种药动学计算系统，用于药动学研究中的数据处理和模型建立以及药物生物利用度与生物等效性评估。

1 系统需求分析

本系统主要功能模块包括生物等效性检验模块、Tmax非参数检验模块、药动学数据拟合模块、权重直线回归功能模块、缓释制剂体内外相关性功能模块、作图功能模块、用户自定义函数计算模块等。

生物等效性检验模块可进行AUC和Cmax的方差分析、双单侧t检验、置信区间检测等，同时可计算随机误差的变异系数。

Tmax非参数检验模块采用Wilcoxon方法(非参数法)，其中Wilcoxon临界值表不是采用简单的表值直接导入数据库得出，而是通过构造多项式并导出递推算法，最后经编写程序代码来计算配对符号秩检验的确切概率。

药动学数据拟合模块采用残数法计算初始值及改良单纯性法计算最终结果的方法求算药动学参数。系统通过对算法的参数和过程的改进，解决了拟合在次好点附近徘徊的问题，减少迭代次数，提高搜索精度，收敛结果优于原算法。

权重直线回归功能模块能同时给出不权重(权重因子为1)、权重因子为1/y、权重因子为1/y2等3种权重回归结果以及各自的准确度结果，并将结果以图形表示。

缓释制剂体内外相关性功能模块提供Wagner Nelson方法的计算，支持用户手动输入数据，并支持用户批量导入Excel文件中的数据;以制剂累计溶出百分率的最大值为相关性检验的终点，同时给出相关系数。

作图功能模块包括生物利用度研究报告中常用的4种作图模式，图形支持缩放，同时支持打印输出功能。

自定义函数计算模块支持用户进行一些药动学中常用函数的计算。

2 系统设计

2.1 系统技术背景

本系统几乎完全利用WPF(Windows Presentation Foundation)［3］建立，是在Microsoft Visual Studio 2008环境下开发的WPF应用程序，使用C#为编程语言，并采用了大中型企业常用的SQL Server 2005数据库;其控件外观设计更具个性化，如可使普通窗体随开发人员的意愿任意变形。

WPF是Windows中新的关键图形子系统［4］，提供了一套应用程序编程接口(API)。应用WPF开发的程序是一般独立执行的Windows应用，也称client应用;或者是分布式(distributed)应用的前端，也叫富互联网应用(Rich Internet Application，RIA)［5］。

WPF虽然是用于编写Windows平台应用程序的系统，但不同于以往的Windows应用程序:1)外在，WPF系统具有崭新的外观和新的图形效果(包含动画和3D);2)内在，WPF系统具有新的控件设计哲学和新的API。

一般的WPF应用都会同时涉及程序代码(本系统使用C#，主要处理逻辑部分)和XAML(一种XML语言，主要处理视觉部分)。结合WPF和C#程序代码各自的优点，有助于建立更大型、更复杂的应用系统［5］。WPF集成了图形、多媒体、文档等功能，为编程开发提供了统一的编程模型，不再需要去关注媒体、文档的内部处理细节［6］，给开发人员带来了极大的便利。

2.2 系统类库设计

本系统采用面向构架设计模式，以达到应对变化，提高代码重复利用度的目的。构架是一组面向对象语言的类的集合，设计及实现这些类的目的是将它们集合起来共同工作，以便能够解决某个问题或者提供某种功能［7］。类是程序设计中的一个基本概念，用来描述一组具有共同属性和功能的对象，类库是用来实现各种功能的类的集合。类库使系统的结构层次清晰，同时也提高了代码利用的灵活性和重复性，减少了冗余代码，是系统设计的重要部分。本系统定义了3个类库，分别是BaseClasses、PKMath和Iridium(标准函数类库组件)。

BaseClasses类库主要用于数据处理，分为Datadeal和DbService子类目。Datadeal子目录下的类主要完成数组与数据表以及数据表与DataGridView之间的转换，而DbService子目录下定义了一个通用数据访问类，支持对Access、Excel和SQL Server的访问。

PKMath类库中的类图可用于生物利用度、权重直线回归、药动学数据拟合、Tmax非参数检验和缓释制剂体内外相关性等数据的处理。

本系统数据库的设计比较简单，主要用于设置和读取一些药动学的标准参数、系统算法中的常量参数等，这里不作详细介绍。

3 系统实现

本系统主界面介绍了系统的主要功能，工具栏显示系统的主要功能模块。

3.1 生物等效性评价

3.1.1 功能界面

本系统采用的生物等效性评价方法是平均生物等效性方法(average bioequivalence，ABE)［8］，可分为AUC0-Τ等效性评价和Cmax等效性评价。

在系统主界面，单击“生物等效性”中AUC项，打开如图1所示界面，通过输入受试人数和设置实验数据是否需经过对数转换，进入数据添加界面，再通过点击载入Excel文件批量导入数据，也可通过右侧按钮手动添加、修改和删除数据(见图2)。最后通过单击“计算结果”得到分析结果(见图3)。系统支持分析结果以Excel文件格式导出及打印。

图1 AUC等效性检验界面Figure 1 AUC bioequivalence inspection interface

图2 AUC等效性检验数据输入界面Figure 2 AUC bioequivalence inspection data input interface

3.1.2 结果验证 分别应用本系统和BAPP对文献［9］提供的AUC数据进行计算分析，并将分析结果(见表1、2)与文献［9］分析结果(见表3)进行比较。

图3 AUC分析结果显示页面Figure 3 Interface displaying AUC analysis result

表1 本系统计算分析结果Table1 Analysis resultwith the system

表2 BAPP计算分析结果Table2 Analysis resultwith BAPP

表3 文献［9］计算分析结果Table3 Analysis result in the literature［9］

由表1、2、3可见，本系统的分析计算结果与国外文献及BAPP的分析结果非常接近。

3.2 T max非参数检验

对于Tmax而言，由于其分布特性未知，故采用非参数法——Wilcoxon法进行检验。在系统主界面，单击“Tmax非参数检验”，待检测数据可通过手动逐条输入，也可通过导入Excel文件设置。数据输入完成后，单击“计算结果”按钮，即弹出“计算结果”框(见图4)。

图4 T max非参数检验界面Figure 4 T max non-parametric inspection interface

3.3 数据拟合

综合考虑目前常用的各种拟合方法的优缺点，选用残数法计算初始值及改良单纯性法计算最终结果。改良单纯性法的参数由数据库中读出，系统支持参数的设置保存。在系统主界面单击“数据拟合”中“一房室”，打开如图5所示界面，按步骤逐一设置“模型选择”、“数据来源”、“文件区域设定”和“参数设定”等。设置完成后，导入或自定义实验数据，计算结果(见图6)。

图5 数据拟合设置界面Figure 5 Data fitting settings interface

图6 数据拟合计算结果界面Figure 6 Data fitting result interface

在计算结果页面，单击“导出Excel”，可将计算结果导出为Excel文件，而单击“生成图”，可查看拟合结果的拟合图，且单击“打印”，即可打印此图(见图7)。

图7 数据拟合图Figure 7 Data fitting figure

本系统可通过修改初始参数，对数据进行重新拟合，并根据相应的赤池信息判据最小准则(AIC)判断拟合效果。

3.4 权重直线回归

本系统支持不权重(权重因子为1)、权重因子为1/y、权重因子为1/y2等3种权重回归分析以及各自的准确度计算，并将结果以图表形式给出，用户可自定义待分析数据或导入Excel文件，系统计算结果可通过Excel格式导出和打印(见图8)，且单击“生成图”，可生成图表(见图9)。

权重直线回归图表支持页面设置、打印预览及打印。

图8 权重直线回归结果Figure 8 Weighted linear regression result

图9 权重直线回归图Figure 9 Weighted linear regression graph

3.5 缓释制剂体内外相关性

系统采用Wagner-Nelson方程计算药物在体内不同时间的吸收分数(f)，计算公式如下:

式中，Ct为t时间的血药浓度，Ke为消除速率常数，∫C d t和∫C d t分别为AUC0－t和AUC0－∞;分子表示药物在t时间内的吸收量，分母表示药物在正无穷时间内的吸收总量。AUC的计算采用梯形法，Ke由用户自己输入。在系统主界面，单击“缓释制剂”，打开图10所示界面，单击“确定”后弹出实验参数设置界面，通过自定义或导入Excel文件输入待分析的实验数据(见图11)。

图10 体内外参数设置界面Figure 10 In vivo and in vitro parameter settings interface

单击“计算结果”，即得到分析结果(见图12)，并可通过Excel形式导出和打印。

图11 体内外实验数据输入界面Figure 11 In vivo and in vitro experimental data input interface

图12 缓释制剂体内外相关性分析结果界面Figure 12 Interface displaying in vivo and in vitro correlation of sustained-release formulation

3.6 作图功能

作图功能模块包括生物利用度研究报告中常用的4种作图模式，图形支持缩放及打印输出功能(见图13)。图表显示利用MSChart技术(微软的一种图表编程技术)。

图13 4种作图模式Figure 13 Four kinds of drawingmodes

4 结语

药物在生物体内的代谢特性在一定程度上决定了其药效或毒性作用强度，因而药动学研究在创新药物研发过程中具有十分重要的意义。在欧美等发达国家，药动学研究已贯穿于创新药物研发的每个环节，包括先导化合物的结构设计与优化以及候选化合物的筛选、临床前评价和临床研究，而药动学软件的研制和开发推动了药动学研究的发展及在临床上的应用。

本文设计的药动学计算系统涉及药动学参数计算、生物利用度与生物等效性评价，不依赖于其他软件或插件，完全自主开发，具有易学、易用、界面友好、扩充性良好等特点。

经多次数据测试证明，本系统已达到国内先进水平，其计算分析处理结果与国外软件或文献报道的处理结果极为相近，具有较高的可靠性。目前本系统已成为武汉大学软件工程国家重点实验室项目“药物代谢动力学分析云计算服务中的软件原理与关键技术”的研究课题。

［1］ Uehling MD.Model Patient［EB/OL］.［2003-12-15］.http://www.bio-itworld.com/archive/121503/trials.html.

［2］ 谢海棠，黄晓晖，孙瑞元.国内外常用的药代动力学软件介绍［J］.中国临床药理学与治疗学，2001，6(4): 289-292.

［3］ Petzold C.Applications=Code+Markup:A Guide to the Microsoft Windows Presentation Foundation［M］.New York:Microsoft Press，2006.

［4］ 何英.基于WPF技术的典型工业检测系统上位机软件显示模块的开发［J］.电脑知识与技术，2010，6 (18):4985-4986.

［5］ 蔡学墉.WPF精粹(一)［J］.程序员，2007，(3):94-97.

［6］ 赖仪灵.WPF全景体验［J］.程序员，2007，(3):98-101.

［7］ Lim W C.Effects of reuse on quality，productivity and economics［J］.IEEE Software，1994，11(5):23-30.

［8］ 王广基.药物代谢动力学［M］.北京:化学工业出版社，2005:98-101.

［9］ Saivin S，Lavit M，Michel F，et al.Pharmacokinetics and bioequivalence of two trimebutine formulations in healthy volunteers using desmethyl-trimebutine levels［J］.Arzneim Forsch Drug Res，2000，50(8):719-721.