正交试验法优化叶黄素软胶囊制备处方

尹俊涛,鲁萍,闫丽丽,王新春

(1石河子开发区神内食品有限公司,石河子832000;2石河子大学药学院,石河子832002)

正交试验法优化叶黄素软胶囊制备处方

尹俊涛1,鲁萍2,闫丽丽2,王新春2

(1石河子开发区神内食品有限公司,石河子832000;2石河子大学药学院,石河子832002)

以药用大豆油为分散介质,蜂蜡为助悬剂,大豆磷脂为润湿剂,以沉降比和再分散性为指标,正交设计优选叶黄素软胶囊内容物的制备处方。结果表明,叶黄素软胶囊内容物的最佳配比为叶黄素-玉米黄素-药用大豆油-蜂蜡-大豆磷脂(14.4∶0.6∶80∶1∶4),制备得到的软胶囊内容物均匀、稳定、流动性好。

叶黄素;软胶囊;正交设计;内容物

叶黄素是天然类胡萝卜色素的一种,又名“植物黄体素”[1],对于因视网膜黄斑退化而导致的失明,肌体衰老引发的心血管硬化、冠心病及肿瘤等疾病具较强的保健预防作用[2-4]。叶黄素存在于蔬菜、水果和花卉中,其中万寿菊是叶黄素含量最高的一种植物。新疆具有适应万寿菊生长的独特环境条件,所产万寿菊叶黄素含量比外地高3%～5%,平均含量可达22‰左右。

软胶囊剂是一种具有生物利用度高,密封性好,含量准确,外形美观等特点的剂型[5]。为了有效开发和利用新疆万寿菊资源,本文在单因素实验基础上,以正交实验法进行叶黄素软胶囊制备处方的优化,筛选出基质辅料之间的配比,制备出的软胶囊内容物均匀、稳定、流动性好。

1 材料与方法

1.1 仪器

电子天平(梅特勒-托利多仪器上海有限公司);超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司);电热恒温水浴锅(北京市永光明医疗仪器厂);高速离心机(上海安亭科学仪器厂);高剪切分散乳化机(上海Fluko流体机械制造有限公司)。

1.2 药品与试剂

叶黄素干粉、玉米黄素(淄博科技工业园,批号,20090620);大豆油(铁岭北亚药用油有限公司,批号:20090916);PEG400(北京化学试剂公司);蜂蜡(广州威而特精蜡开发有限公司);单硬脂酸甘油酯(上海试四赫维化工有限公司);大豆磷脂(上海太伟药业股份有限公司);吐温80(天津市天达净化材料精细化工厂)。

1.3 方法

1.3.1 评价指标的测定

1.3.1.1 基质吸附数的测定

准确称取叶黄素及玉米黄素适量,放入10 mL烧杯内,分次少量地将分散介质加到烧杯内,混合均匀。直到混悬液能从液面成45°角的药刀上稳定地流下为止,流动均匀连贯而不呈“小球”状滴下。计算出基质吸附数,判断出分散介质的用量。公式:基质吸附数=分散介质重量/药粉重量。

1.3.1.2 沉降体积比的测定

取上述混悬液分别加入两个干燥洁净的离心管内,用力振摇1 min,测量混悬液的液面高度,所测高度记为 H0。放入离心机内,以 3018 g离心 5 min,测量混悬液沉降面的高度,所测高度记为 H,计算F值。公式:沉降体积比 F=H/H0。

1.3.1.3 再分散性的测定

取药物和基质的混悬液,分别加至两个干燥洁净的离心管中离心(25℃,3000 r/min,离心5 min),然后将离心管翻转振摇,观察沉淀再分散的难易程度,记录再分散次数R。

1.3.2 基质辅料种类的筛选

1.3.2.1 分散介质的选择

分别以药用大豆油和 PEG400为分散介质,以基质吸附率、沉降体积比和流动性为指标,筛选分散介质的种类。

1.3.2.2 助悬剂的选择

分别以相同处方量的蜂蜡、单硬脂酸甘油酯为助悬剂,与处方量的大豆油混合,水浴加热至70℃熔融。于熔融混合液中加入处方量的叶黄素及玉米黄素,搅拌均匀,以沉降体积比及再分散性为指标,筛选助悬剂。

1.3.2.3 润湿剂的选择

分别以相同处方量的大豆磷脂、吐温-80为润湿剂,与处方量的大豆油和蜂蜡混合,超声5 min至混合液澄明。于该混合液中加入处方量的叶黄素及玉米黄素,搅拌均匀,以沉降体积比及再分散性为指标,筛选润湿剂。

1.3.3 叶黄素软胶囊处方优化

1.3.3.1 正交试验

根据单因素实验结果,以药物与大豆油的用量比(A)、蜂蜡用量(B)、大豆磷脂用量(C)为考察因素,采用正交设计试验L9(34)优化叶黄素软胶囊内容物的最优处方。因素水平表见表1。

表1 L9(34)因素-水平表Tab.1 Levels and factors of L9(34)

1.3.3.2 验证试验

取处方量叶黄素、玉米黄素与处方量大豆磷脂混合;另取适量大豆油与蜂蜡熔融混合后加大豆油至处方量,再与叶黄素、玉米黄素与大豆磷脂的混合物于高剪切分散乳化机混合搅拌2 min,即得。该方法按优选处方的比例,进行3批样品的验证实验。

2 结果与分析

2.1 基质辅料种类的筛选

2.2.1 分散介质的选择

两种分散介质与药均能混合均匀,无分层现象,流动性及基质吸附数相当;沉降体积比结果表明,大豆油组沉降比为0.65,PEG400组沉降比为0.21,因此,综合考虑选择大豆油为分散介质。

2.2.2 助悬剂的选择

单硬脂酸甘油酯助悬效果差,再分散次数为37次,沉降体积比为0.8,蜂蜡助悬效果好,再分散次数为14次,沉降体积比为0.95,因此选用蜂蜡为助悬剂。

2.2.3 润湿剂的选择

大豆磷脂和吐温-80均有一定的润湿效果。大豆磷脂比吐温-80的再分散性好,内容物稳定高,流动性好。因此选用大豆磷脂为润湿剂。

2.2 正交试验优化处方

由直观分析和方差分析可知,以沉降比为考察指标时,对沉降比的影响大小依次为药物与大豆油的用量比>蜂蜡用量>大豆磷脂用量,最佳工艺为A1B3C1。以再分散性为考察指标时,对再分散性的影响大小依次为大豆磷脂用量>蜂蜡用量>药物与大豆油的用量比,最佳工艺为A3B1C3。综合考虑,最佳工艺条件为A1B1C3,即叶黄素:玉米黄素:药用大豆油:蜂蜡:大豆磷脂 =14.4∶0.6∶80 ∶1∶4。见表2、表3及表4。

表2 L9(34)正交实验结果Tab.2 Result of orthogonal test L9(34)

表3 沉降比方差分析结果Tab.3 Variance analysis of sedimentation ratio

表4 再分散性方差分析结果Tab.4 Variance analysis of redispersibility

2.3 验证试验

结果优选处方制备3批样品内容物的沉降体积比平均值为0.94,RSD为0.11%,再分散次数平均值为11次,RSD为0.13%。因此,表明该处方配比适宜,重复性较好。

3 讨论

以内容物沉降比和再分散性为指标,通过单因素和正交试验,优选软胶囊内容物的最佳配方,结果,制成的内容物流动性好,稳定性高,具有良好的在分散性,达到了处方优化的目的。

软胶囊内容物分散介质的性质决定软胶囊的压制和物理稳定性。在内容物制备过程中,先将卵磷脂与处方量的叶黄素和玉米黄素混合,再分散在大豆油中,结果,显著改善了叶黄素在分散介质大豆油中的分散性;蜂蜡作为助悬剂,主要是通过增加体系粘度达到助悬作用,本实验优化的蜂蜡用量能保证内容物混悬液在一定时间内保持均匀,使软胶囊压制分装顺利进行。

[1]Frederick Khnchik,Paul S.Bernstein,Donita L.Garland.Identification of Lutein and zeaxenthin oxidantion Products in human and monkey retinas[J].Invest Ophthalmol Vis Sci,1997,38:1802-1811.

[2]GJ Handelman,E A Dratz,C C Reay,et al.Carotenoids in the human macula and whole retina[J].Invest Ophthalmol Vis Sci,1988,29:850-855.

[3]Baun O,Vinding T,Krogh E.Natural course in fellow eyes of patients with unilateral age related exudative maculopathy.A fluorescein angiographic 4 year follow up of 45 patients[J].Acta Ophthalmol(Copenh),1993,71(3):398-412.

[4]Krinsky N I,Landrum J T,Bone R A.Biologic mechanisms of the protective role of lutein and zeaxanthin in the eye[J].Annu Rev Nutr,2003,23:171-201.

[5]屠锡德,张钧寿,朱家壁.药剂学[M].北京:人民卫生出版社,2004:88.

Optimization of Lutein Soft Capsule Preparation by Orthogonal Experiment

YIN Juntao1,LU Ping2,YAN Lili2,WANG Xinchun2
(1 Shihezi Development Zone Jinnai Food Co.Ltd.,Shihezi 832000,China;2 School of Pharmacy,Shihezi University,Shihezi 832000,China)

The preparation of lutein soft capsule was optimized by orthogonal design with evaluation indexes such as sedimentation ratio and redispersibility,by taking soybean oil as the disperse medium,beeswax as the suspending agent,and soybean phospholipid as the moistening agent.The results showed that the optimal proportion of soft capsule contents were made from lutein,zeaxanthin,soybean oil,beeswax and soybean phosphoilpid(14.4∶0.6∶80 ∶1∶4)and the contents of soft capsule were welldistributed with good stabilization and fluidity.

lutein;soft capsule;orthogonal design;content

R965.2

A

1007-7383(2011)02-0215-03

2011-01-22

新疆兵团工业科技攻关项目(2009GG35),科技部科技人员服务企业行动项目(SQ2009GJ G4102765)

尹俊涛(1979-),男,工程师,专业方向为食品化学。

王新春(1969-),女,副教授,从事中药民族药新制剂与新剂型研究;e-mail:cwjwxc@163.com。