Ⅰ型神经纤维瘤病的多学科计划性手术治疗

沈毅 孙坚 李军 张陈平 竺涵光 唐友盛 沈国芳

神经纤维瘤病（Neurofibromatosis，NF）是一种常染色体显性遗传的神经皮肤性疾病，分为Ⅰ型（NF1）和Ⅱ型（NF2）二类。NF1 发生率约为 1/3000～1/4000[1-7]，占神经纤维瘤病的 85%～90%[6]，可累及神经、内分泌、循环、泌尿等多个系统以及骨骼和心智发育等；NF2多伴有双侧听神经瘤，其发生率约为1/50000，由于NF1的发生率是NF2的数十倍而受到较多关注与研究。国外约有50%的NF1患者由于头颈部畸形和功能障碍而就诊于口腔颌面外科[3]，但在诊治过程中多有其他科室参与合作。我国的NF1患者分散诊治于口腔颌面外科、整形外科、外科等[8]，各科间缺乏合作。由于NF1常累及全身多个系统，若某一科室单独治疗，往往因对病变了解不够全面，导致效果不甚理想，若能与相关科室合作，进行系统的计划性治疗，则能发挥各自的优势，取得较好的疗效。我科自1998年5月至2006年8月，共收治NF1患者15例，与相关科室合作行多学科计划性手术治疗，分期切除病变和整复畸形，效果满意。

1 材料与方法

1.1 临床资料

上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面外科自1998年5月至2006年8月，共收治NF1患者15例，其中男6例，女9例，患者初次治疗年龄3～34岁（平均10.9岁）。发病部位为下唇1例、面颈部4例、颅颌面部6例、颅颌面颈部3例、口内外贯通1例。临床症状除全身皮肤多处牛奶咖啡色斑，头颈部皮肤神经纤维瘤、皮下丛状神经纤维瘤所致的明显畸形外，9例出现眼睑下垂（其中1例就诊时患侧已失明，另8例伴有不同程度的畏光和视力下降），1例发生患侧额纹消失、口角歪斜等面神经瘫痪症状，5例伴有张口偏斜、咬错乱，1例伴有呼吸困难，2例出现病变区疼痛，4例在全身其他部位亦有不同大小的肿瘤。MRI和/或CT检查，4例病变与颅内相沟通，2例合并颅内占位性病变，5例有不同程度的颅颌面骨质变形移位及吸收变薄。

1.2 治疗方法

本组中有6例患者曾在外院接受过1次手术，未接受过其他治疗。据影像学所示肿瘤范围，参考Wise分类[3]，将肿瘤分为局限型（直径≤5 cm）和巨大型（直径＞5 cm和/或病变侵犯多个颈深部间隙）两类，病变神经来源考虑为三叉神经12例、迷走神经2例和面神经1例（表1）。治疗前请神经外科、眼科，骨科等相关科室会诊，对患者作全面检查和系统评估，共同制定分阶段的治疗计划；手术切除范围根据病变部位、邻近重要解剖结构受累情况、手术目的和患者的全身情况分为近全切除（病变切除＞90%）、次全切除（病变切除50%～90%）或部分切除（病变切除＜50%）3 类[3，5]。

表1 15例NF1患者临床资料

15例患者均按制定的多学科治疗计划进行手术。我科手术均在降压、全麻下进行，术前充分备血。为控制术中出血，可在术前选择性栓塞术区主要血管，或术中先结扎病变区域主要供血动脉（如颈外动脉），然后再显露病变，仔细解剖保护邻近重要器官结构和神经，在避免损伤重要组织结构的前提下按术前计划切除相应范围的病变。对原有畸形或手术切除所致的组织缺损，采用转移邻近组织瓣整复。由于病变无明显包膜，组织极脆且含有大量异常营养血管，术中大量出血，除采用结扎、缝扎、填塞、压迫等措施妥善止血外，应根据出血量酌情输血。术后对术区适当、可靠加压，以减轻暂时性水肿。所有患者术后每年至少随访1次，由相关科室行临床检查并行MRI和/或CT检查，了解残留病变生长情况，以及有无新病变生长。根据结果对治疗计划进行适当调整。

2 结果

所有15例病变中仅2例为局限型，其余13例均为巨大型。每位患者共接受手术1～5次，平均2.6次。切除范围分别为近全切除4例（图1）、次全切除5例、部分切除6例。所有患者术中除出血多需大量输血外，均未发生其他明显并发症。除1例巨大型患者在外院眼科手术后患眼失明，另出现暂时性面瘫2例，涎瘘、视力下降各1例外，其余未发生明显术后并发症，所有患者伤口均一期愈合。术后病理均证实为NF1，其中2例病变具侵袭性。通过多学科计划性手术，局部畸形均有明显改善，受累功能得到适当恢复，1例因呼吸困难就诊者术后呼吸通畅。患者及家属均对术后外形及功能满意。15例患者术后随访1.5～6.5年，近全切除的4例，未发现残留病变明显再度生长，另11例均发现残留病变有不同程度再生长，但未引起新的功能和美观问题（表2）。

表2 15例NF1患者手术和随访情况

3 讨论

3.1 流行病学

NF1是一种常染色体显性遗传的神经源性疾病，约占神经纤维瘤病的85%～90%[6]，发生率约为1/3000～1/4000[1-7]，多见于儿童和青少年。该病由Von Recklinhausen在1882年首先进行了详细描述，故又称Von Recklinghausen's病。NF1的发病机制可能与位于第17对染色体长臂上的NF1基因突变或缺损和其表达产物神经纤维蛋白（Neurofibromin）的畸变有关[3，5－7]。 据报道，约有 50%的 NF1可以发生新的自发性突变[3，6－7]。NF1患者的平均寿命要比正常人少10～15岁，平均死亡年龄为62岁[5]。

3.2 临床表现和诊断标准

NF1的特征性病变包括全身多处的皮肤牛奶咖啡色斑、弥散的皮肤神经纤维瘤、皮下丛状神经纤维瘤、Lisch结节，其余病变还有骨骼畸形、中枢神经系统肿瘤或紊乱、脑积水、嗜铬细胞瘤、纤维性结构不良、内分泌异常、高血压、心理缺陷、学习认知障碍、肾病和心肌病等[2－9]。其中，丛状神经纤维瘤又是最常见的周围神经病变，约占27%～44%，4%～15%有恶变的可能[6，9]。该肿瘤最多见于头颈部，其次为脊柱、四肢、纵膈和腹部；而在头颈部中，又以眶颞区最常发病，口腔内则最多见于舌[5－7]。本组中有9例病变以眶颞区为中心向颅颌面及颈部扩展，另6例病变位于面颈部和口内。所有患者全身皮肤均有多处牛奶咖啡色斑，病变局部畸形明显，并有不同程度视力受损、面瘫、张口偏斜、呼吸困难等功能障碍。

影像学可见病变呈不规则扩展，侵犯周围组织，累及多个区域，有的侵入颅内或与颅内病变相连，颅颌面骨质可有先天性缺损、增生或大面积压迫吸收，侵犯眼眶可使眼眶容积增大、眼球移位，颈部病变则可包绕颈鞘或颈椎。通过影像学检查和功能障碍症状可判断病变来源的神经，颅颌面部多源自三叉神经和面神经，颈部多来源于迷走神经和脊神经[1，3，6－7]。本组分别来源于三叉神经、面神经和迷走神经。

美国国立卫生研究院（NIH）于1988年提出了NF1 的统一诊断标准[3，5－7]，即：①6 个或 6 个以上皮肤牛奶咖啡色斑，其最大直径，青春期前患者≥5 mm，青春期后患者≥15 mm；②2个或2个以上任何类型的神经纤维瘤或1个丛状神经纤维瘤；③腋窝或腹股沟区雀斑；④视神经胶质瘤或其他脑实质胶质瘤；⑤2个或2个以上虹膜黑色素错构瘤（Lisch结节）；⑥特征性骨损害，包括蝶骨发育不良、假关节或长骨骨皮质变薄；⑦一级亲属（父母、子女和兄弟姐妹）患NF1。具备2种以上的上述表现，即可诊断为NF1。

3.3 治疗

尽管多数NF1可能并无明显症状而无需治疗，但因其有沿神经（丛）长轴扩展、病变生长至巨大和恶变的可能，一旦引起明显畸形和功能障碍，将对患者生理和心理产生较大影响。对于侵犯重要结构、导致功能障碍、顽固性疼痛和毁容的NF1，外科手术是唯一可靠的治疗方法。由于NF1可累及全身各部位，术前应请相关科室会诊作全面评估，共同制定治疗计划。美国神经纤维瘤病基金会近来建议，在决定NF1的治疗方案前应作如下评估：患者及其家庭成员的全面病史、神经和骨关节系统临床体征的仔细评价、用裂隙灯进行眼科检查、小儿心理和生理发育程度评估以及阳性症状体征的进一步检查[10]。

制定手术计划主要涉及手术时期和切除范围两方面，术前应考虑到术后病变再发作和功能丧失的可能[5]。首先，要明确患者的要求是矫正畸形还是改善功能障碍，需要权衡的是病变本身引起的局部畸形和功能障碍与切除病变产生的新畸形和功能障碍两者间的轻重。其次是根据患者的症状决定各学科的治疗顺序、手术时期和次数、每次手术的切除范围。Wise等[7]的随访结果显示，NF1的头颈部病变在10岁之前及以后手术者，残留病变再生长率分别为60%和30%，但就全身而言，头颈部是其他部位的2倍。Needle等[11]的研究也证实，10岁以前手术和病变累及头颈部是残留病变再生长的高危因素。据此，本组除4例不足10岁患者在我科首次手术，其余均先由神经外科、眼科等科室先手术，以改善神经功能障碍，10岁以后再由我科切除病变和整复畸形。

对于手术范围，Needle等[11]的研究证实，病变切除超过90%或不足者，残留病变再度生长率分别为小于40%和大于60%。由于局限型病变相对较小，侵犯组织结构不多，手术较为简单，采用近全切除的可能性较大，术后并发症少。本组2例局限型病变分别经1次和2次手术达到近全切除，随访未发现明显残留病变再生长。而巨大型病变由于累及头颈部多个部位和重要结构，如颅底、颈鞘、颈椎甚至颅内，手术难度和风险大，稍有不慎即可引起严重并发症甚至危及生命，即使多学科分阶段手术，多数仍难以近全切除。对此类病变，外科治疗是出于改善功能和面容的目的，但不能根治病变[9]。本组13例巨大型病变分别经1～5次手术后，近全切除2例、次全切除5例、部分切除6例，除暂时性面瘫2例，涎瘘、视力下降各1例外，其余在我科手术后未发生明显并发症。随访期间，非近全切除的11例患者发现残留病变有不同程度再生长，但目前均尚未引起新的功能和美观问题，仍在继续观察中。

放疗或化疗在治疗NF1中的作用目前仍不清楚，尽管有极少数成功的报道，但仅作为手术的辅助手段而被使用，缺乏足够样本量和系统研究，对于无法手术切除的病变或可尝试。

患者每年必须随访一次，内容包括皮肤咖啡色斑检查、眼科检查、小儿身体发育评估、动脉血压测量、对阳性的症状体征应进一步详细检查[6]。一旦发现残留病变再生长或有新病变发生，应高度重视，若引起新的明显畸形或功能障碍应考虑再次手术。

总之，NF1是一种神经源性疾病，病变通常较难完全切除而导致残留病变再生长。我们建议进行多学科计划性手术治疗，对局限型病变力求近全切除，巨大型病变若不能近全切除，则以改善功能障碍和畸形为主，并坚持长期随访和术后定期影像学检查。

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