GST基因多态性与高原环境下运动能力的相关性研究

郑莉尧 师 磊 熊正英

(陕西师范大学 体育学院，陕西 西安 710062)

GST基因多态性与高原环境下运动能力的相关性研究

郑莉尧 师 磊 熊正英

(陕西师范大学 体育学院，陕西 西安 710062)

近年来，有关GST与癌的易感性受到了人们广泛的关注。采用综述的方法，阐述GST基因多态性与肝癌、胃癌、肺癌易感性研究进展，及其在高原环境下与运动能力的相关性研究进展。结果显示：GST基因多态性与高原环境下人体运动能力相关，可将GST基因多态性作为评价人群适应高原低氧环境的指标。

谷胱甘肽s-转移酶；癌的易感性；高原环境；运动能力

谷胱甘肽s-转移酶(glutathione S-transferases ,GST)又名不含硒的谷胱甘肽过氧化物酶(Non-Se-GSH-Px)，它是一个同源二聚体酶的超基因家族，是一个多种功能的Ⅱ相代谢酶家族，几乎存在于所有的器官，但含量和活性亦各不相同，以肝脏中含量最高,约占肝脏可溶性蛋白的5%。在抗癌、解毒、保护机体细胞免受氧化损伤中起到重要作用。近些年来，有关GST的多态性与癌的易感性备受关注，本文叙述了GST基因多态性与肝癌、胃癌、肺癌易感性研究进展，GST基因多态性与高原环境下的运动能力相关性研究进展。

1 GST的生物学功能

GST是一组具有多种生理功能的蛋白质,能催化还原型的谷胱甘肽(glutat-hione，GSH)的巯基(-SH)与一些亲电子类物质结合,保护DNA及一些蛋白质免受损伤。GST的普遍底物是2,4-二硝基氯苯(CDNB) ,其催化机理是促使GSH与CDNB结合生成S-2,4-二硝基苯谷胱甘肽。同时GST可以作为转运蛋白转运一些疏水性强的外来或内源的代谢产物,如血红素、胆酸、类固醇激素,使之极性增强,易溶于水,最终被降解从胆汁或尿液中排出体外[1]。这通常是毒性化合物的主要代谢途径。

GST还可清除脂类氢过氧化物，尽管与其解毒功能相比抗氧化作用不是主要的，但与含硒的谷胱甘肽过氧化物酶(Se-GSH-Px)协同作用则值的重视，在肾上腺、肝脏、肾、脑中Non-Se-GSH-Px几乎占所有GSH-Px 的25%-45% ,在睾丸中它约占90%。一些研究发现GST在清除体内氢过氧化物方面有以下的作用：(1)抑制微粒体过氧化反应；(2)在自由基引起膜磷脂损伤中起修复作用，也可能参与DNA辐射损伤引起的胸腺嘧啶氢过氧化物残基的修复过程；(3)胸腺嘧啶过氧化物-5-氢过氧化甲基尿嘧啶是GST的底物，DNA分子中的胸腺嘧啶残基也可能是GST的底物[2]。

2 GST基因多态性

基因多态指在一个正常人群中，某一基因位点上存在两个或两个以上不同的等位基因。当这种多态影响到基因产物的表达时，就可能与疾病的发生相关联。

GST基因家族是一个超基因家族,人可溶性GST可分为8 种,即alpa (A),mu (M),theta (T),pi (P),zeta (Z),sigma (S),kappa (K),omega(O)[3]。到目前为止,GSTA2、GSTM1、GSTM3、GSTT1、GSTT2、GSTP1、GSTZ1、GSTO 已证实具有多态性,目前研究较多的有GSTM1、GSTT1和GSTP1这3种GST基因的多态性。

GSTM 1基因位于人类染色体1p13.3,GSTM1A,GSTM1B,GSTM1 null是GSTM1的三种多态性。GSTM1A 和 GSTM1B在外显子7处有一个碱基不同，分别编码具有活性的同源二聚体、异二聚体，形成纯合子存在型、杂合子存在型和纯合子缺失型三种基因型[4]。纯合子缺失型称GSTM- null型，可造成GSTM酶失活。

GSTT1基因定位于人类染色体22 q 11.2,GSTT1 多态性由整个基因的缺失或部分缺失组成,导致GSTT1 酶活性降低。GSTT1 纯合子缺失为GSTT-null型,GSTT1 至少有一个基因拷贝则为GSTT1 阳性基因型。

GSTP1基因定位于人类染色体11q13,含有6个内含子和7个外显子,其中外显子5外显子6存在多态性，分别导致第105位密码子由Ile →Val 和第114位密码子由Ala →Val。

3 GST人群基因多态性与癌

基因多态性在阐明人体对疾病、毒物的易感性与耐受性,疾病临床表现的多样性,以及对药物治疗的反应性上都起着重要的作用。GST是细胞抗损伤抗癌变的重要解毒系统,不仅可作为癌转化的生化指标,并且表达水平的改变可能和化疗的耐药性有一定的关联。近几年，有关GST基因多态性与癌的易感性研究的比较多。

3.1肺癌

肺癌是恶性肿瘤中首位死亡原因，肺癌的发生机制目前尚不明确，近年来的研究表明，GSTM1基因位点全部缺失呈GSTM1 null基因型，该基因型及吸烟在肺癌病因学中具有重要意义。Seidgard首次报道GSTM1基因缺失与肺癌发生有密切关系。GSTM1是一种解毒酶,GSTM1缺失型可使酶无活性,导致机体解毒能力下降。Mcwilliams等认为，GSTM1缺失型能中度增加患肺癌危险性。汪保国等将GSTM1基因型和吸烟状况结合起来分析,发现吸烟且GSTM1缺失者发生肺癌的危险性,为不吸烟而GSTM1正常者的3.07倍(P<0.01);吸烟而GSTM1正常者发生肺癌的危险性,为不吸烟而GSTM1正常者的2.88倍(P<0.05)。在不吸烟者中,GSTM1缺失者发生肺癌的危险性是GSTM1正常者的2.16倍,但差异无显著性(P>0.05)。提示吸烟与GSTM1联合作用可明显增加发生肺癌的危险性。

GSTP1主要存在于肺中，含量占整个GSTs家族的60%。国外一些研究发现,GSTP1 多态性与肺癌易感性有关。

3.2胃癌

最新资料表明胃癌作为世界范围中常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率仍然很高,且无性别差异。胃癌的发生与发展是一个多因素、多阶段的综合结果,它与环境致病物、遗传易感性等多种因素的作用密切相关,因此,癌的易感性问题成了当前肿瘤研究的一个重要方向。目前对GST基因多态性与胃癌的易感性关系的研究十分活跃。李志婷等报道了GSTM1null基因型在胃癌患者中的分布频率为61.9%(26/42),显著高于对照组的42.8%(18/42),统计结果差异有显著性,表明GSTM1基因缺失可能会增加胃癌发生的危险，而Setiam等研究表明,GSTT1基因缺失可能会增加胃癌的易感性。钱云等的研究表明，GSTM1null基因型与胃癌易感性有关,GSTM1和GSTT1均为空白基因型的个体对胃癌易感性明显增加。同时暴露于吸烟和GSTM1基因缺失这两个危险因素,患胃癌的危险性的增加大于暴露于单个因素作用之和,吸烟和GSTM1基因缺失在胃癌发病上有协同作用。

3.3肝癌

近年来研究表明,GST对肝脏疾病尤其是肝癌的发生、发展及转归有着重要意义,GST在肝细胞中含量很多,肝细胞受到损伤时GST很快会释放到血液中,因此血液中GST升高可作为肝脏损伤的敏感指标。GSTA1在正常肝脏和肾脏组织中高表达，可能与肝细胞损害及肝癌发生有一定关系,可作为肝细胞癌的瘤标志。在肝癌形成早期阶段GSTA1可能因为致癌因子的作用而表达上调,但随着肝细胞的损伤和恶变,GSTA1表达水平逐渐下降甚至表达缺失。因此推测GSTA1在肝脏中的表达变化可能主要与化学致癌因子(如AFB1)刺激肝细胞的时间、强度及引起相应肝细胞的损伤程度有关,并由此影响肝癌的发生和发展。

4 GST基因多态性与高原环境下运动能力的相关性

随着分子生物学技术的发展,运动医学的研究层面也随之拓展到基因水平。对于基因多态性的研究也越来越多地受到人们的重视。运动训练能引起机体生理功能、解剖结构发生适应性变化，这种适应性改变在不同个体之间存在着明显的差异，而这种差异性在很大程度上是基因多态性所决定。运动能力是反映在人体运动方面的各种特定性状的综合表现，人体各专项运动能力的发挥表现出个体的差异，这些差异或多或少受到遗传因素的影响。基因多态性就是在遗传学上影响机体不同个体差异的主要决定因素。

不同基因型的个体可能对高原低氧反应的敏感性不同,在高原低氧环境中的适应能力和运动能力不同。研究表明长期居住在高原低氧环境的人,对高原低氧具有很强的耐受性,在高原他们具有比平原汉族更强的体能。高原低氧环境可以刺激机体产生一系列有利于运动能力提高适应性变化，而这种适应性变化，主要通过器官功能代偿获得更多的氧,如呼吸加快加深,血流加速,红细胞生成增多，血红蛋白合成增加,组织细胞中酶活力改变等。其中酶活力改造需要较长时间，通过酶活力改造,可以提高组织细胞氧利用率和有害物质的清除。

5 小结

总之，GST基因多态性与高原环境有一定的关联，可将GST基因多态性作为评价人群适应高原低氧环境的指标，继续探讨其多态性与高原反应风险的关系可为评价运动员进入高原环境运动能力改变提供理论依据。国内外对于GST基因多态性与运动能力的研究很少，进一步研究高原环境下GST基因多态性与运动能力的关系，可为开展运动员基因选材的研究奠定基础。可以作为运动与高原环境的研究的一方面继续深入研究。随着对GST基因多态性与疾病易感性相关研究的深入，运动是否会影响GST基因多态性与疾病易感性，至今没有相关研究，而这一部分研究的开展有助于其在运动医学中基因多态性研究方面的扩展与应用，也将给运动生命科学研究带来一定的影响。

[1] Booth J,Boyland E,Sims P.An enzym e from the rat liver catalyzing conjugation with glutathione[J].Biochem J,1961(79):516-524.

[2] Reinemer P,Dirr H,Ladenstein R,et al.Three-dimensional structure of class π glutathione S-transferase from human placenta in complex with S-hexylglutathione at 2.8 A resolution[J].J Mol Biol,1992,227(1):214-226.

[3] Hayes JD,Strange RC.Glutatione-S-transferase polymorphisms and their biological consequences[J].Pharmacology,2000(61):154-166.

[4] Hayes JD,Flanagan JU,Jowsey IR.Glutathione transferases[J].Annu Rev Pharmacol Toxicol，2005,45(3):51.

TheRelevanceofGSTGenePolymorphismandPhysicalPerformanceinAltitudeEnvironment

Zheng Liyao，Shi Lei,Xiong Zhengying

(Institute of Physical Education,Shaanxi Normal University,Xi’an，710062，Shaanxi，China)

In recent years,the relationship between GST and cancer susceptibility has been widespread concerned.This paper uses overview method,expatiates not only the research progress of GST polymorphism and susceptibility of liver cancer,stomach cancer and lung cancer ,but also the relevance research progress of GST polymorphism and physical performance in altitude environment.The result displays:there is relationship between GST polymorphism and the physical performance in altitude environment.So GST polymorphism can be as a index of the peple adapting to high and law oxygen environment.

GST；cancer susceptibility；altitude environment；physical performance

2009-12-06；

2010-02-08

郑莉尧(1986-),女,陕西西安人，在读硕士研究生，研究方向：运动生物化学与营养。

G804.7

A

1672-1365(2010)03-0076-02